Wissen Au weia, Tupaia

Spitzhörnchen leiden für die Forschung unter Stress; dabei zeigen sich verblüffende Parallelen zur Depression und Hirnregeneration beim Menschen

Eberhard Fuchs ist ein höflicher Mensch. Er klopft an die Tür und wartet einige Sekunden, bevor er sie öffnet und leise hineinbittet „zu unseren Tupaias nach Thailand“. Draußen liegt Schnee, drinnen schlägt uns tropisch feuchtwarme Luft entgegen, hier im zweiten Stock des Deutschen Primatenzentrums zu Göttingen. Warnschreie ertönen aus den Metallgitterkäfigen, die links und rechts des Ganges an der Wand hängen. Da, ganz oben auf einem Ast, hockt, mit schräg gelegtem Kopf, ein Spitzhörnchen. Starr beäugt es die Besucher, die sich seinem Revier nähern. Auf den ersten Blick sehen die Spitzhörnchen der Art mit ihrem langen, buschigen Schweif aus wie graubraune Eichhörnchen. Nur ihre Nasen sind auffällig lang. Zack – rasend schnell wirbelt das Tier über Äste, Boden, Wände und Decke des Käfigs und verschwindet dann blitzartig in einem Holzhäuschen.

Das Käfigrennen steckt an, links und rechts rattern die Gitter, macht es „plopp“ oder „brrattatatat“ auf zwei langen weißen Papierbahnen. Diese decken unter den Käfigen beidseits den Boden ab und fangen Kot und Urin der Tupaias auf. Die kleinen Tiere stinken kräftig – und genau das ist für sie wichtig. „Tupaias sind Einzelgänger. Sie grenzen durch Duftmarken ihr Revier ab“, erklärt Fuchs. Dringt ein Fremder ein, kommt es zum Kampf, bis der Unterlegene flieht. Verbaut man ihm die Fluchtmöglichkeiten, gerät er unter massiven Dauerstress. Und genau dessen Folgen wollen die Göttinger Forscher an den Tupaias modellhaft studieren.

Antidepressiva für Unterlegene

Provoziert das Verhindern der Flucht nicht einen Kampf auf Leben und Tod? „Das könnte passieren“, sagt Fuchs. „Aber wir wollen auf keinen Fall, dass sich die Tiere verletzen. Deshalb greifen wir bei heftigen Balgereien ein.“ Verletzungen würden auch die neurologischen Messungen stören. Deshalb klopfen er und seine Mitarbeiter stets an die Tür, um den Besuch anzukündigen: „Manche Tiere dösen und lassen die Beine durch die Gitter hängen. Beim Aufschrecken könnten sie sich verletzen.“

Zum Glück bedarf es keiner Dauerkämpfe, um sozialen Dauerstress bei Tupaias hervorzurufen. Es genügt, den Unterlegenen im Nachbarkäfig so unterzubringen, dass er den Stärkeren ständig riechen und sehen kann. Die Forscher ziehen schlicht eine dunkle Trennwand zwischen den Käfigen heraus. „Wir haben festgestellt, dass solch chronische psychische Belastungen zahlreiche Veränderungen bei den Tieren hervorrufen“, erzählt Fuchs. „Das betrifft ihr Aussehen und Verhalten, aber auch ihren Hormonhaushalt und insbesondere die Strukturen im Gehirn.“

Unter Dauerstress entwickeln die Tupaias Symptome, die an jene (endogen) depressiver Menschen erinnern: Sie wirken lustlos und apathisch, schlafen schlecht, bewegen und pflegen sich wenig, leiden an Appetitstörungen. Gabriele Flügge, eine langjährige Mitarbeiterin von Eberhard Fuchs, kam daher auf die Idee, die Wirkung antidepressiver Medikamente auf gestresste Spitzhörnchen auszuprobieren. Und siehe da: Nicht nur die äußerlich beobachtbaren Symptome besserten sich augenfällig, auch der Hormonhaushalt und sogar physiologische Störungen im Hirn der Tiere normalisierten sich wieder. Die Pharmafirma Merck, Sharp and Dohme kooperiert deshalb bereits bei der Entwicklung neuer Antidepressiva mit dem Göttinger Primatenzentrum. Der Stifterverband für die Deutsche Wissenschaft und die Wissenschaftsgemeinschaft Gottfried Wilhelm Leibniz honorierten kürzlich die Arbeiten von Fuchs und dessen Team mit dem erstmals verliehenen Preis „Gesellschaft braucht Wissenschaft“. Begründung: Ihre Grundlagenforschung habe neue Erkenntnisse über die Wirkung von Antidepressiva gebracht und erleichtere die Entwicklung neuer Medikamente.

Das überrascht und wirft viele Fragen auf. Kann man ernsthaft eine komplexe seelische Erkrankung wie die menschliche Depression mit dem primitiven Territorialstress von Spitzhörnchen vergleichen? Haben die Tiere nicht schlicht und ergreifend Angst? „Natürlich ist eine Depression beim Menschen, die ja auch verschiedene Ursachen haben kann, etwas deutlich anderes“, sagt Fuchs. Als Primatenforscher kennt er die großen Unterschiede in den Hirnstrukturen von Tier und Mensch. „Doch offenbar gibt es Grundmuster der Stressreaktion, die bei allen Säugern neurobiologisch sehr ähnlich verlaufen.“ Dies gelte für Mäuse oder Tupaias ebenso wie für Menschenaffen – und nicht zuletzt unsere Spezies. Dass die unterlegenen Tupaias psychosozialen Stress und nicht nur pure Angst durchleben, zeigten Experimente mit angstlösenden Medikamenten (Anxiolytika): Anders als die Antidepressiva halfen sie den gestressten Tieren nicht.

Die jeweilige Stimmung der Tupaias lässt sich relativ einfach an deren Schwanzhaaren ablesen: Diese sind in entspannten Phasen angelegt, bei Stress jedoch gesträubt. Der Zoologe Dietrich von Holst von der Universität München definierte vor mehr als 25 Jahren den „Schwanzsträubwert“ (SST) als Erregungsmaß. Der SST gibt in Prozent an, wie lange während zwölf Stunden der Schwanz gesträubt war. Bei harmonierenden Paaren und in vertrauter Umgebung ist der SST kleiner als 5 Prozent. Bei höheren Werten ändern sich zunehmend das Verhalten und die Physiologie der Spitzhörnchen.

Die Göttinger Forscher verlassen sich allerdings nicht allein auf den Schwanzsträubwert, sondern messen regelmäßig den Hormonstatus ihrer Tupaias. Da eine tägliche Blutprobe die Tiere zu stark belasten würde, setzt Eberhard Fuchs dabei auf die gezielte Feinmassage zwecks Urinspende. „Morgens, bei voller Blase, klappt das immer.“ Fast stressfrei. Bei der Gelegenheit lässt sich der kleine Balg auch gezielt nachfüllen, etwa mit einem in Apfelsaft gelösten Medikament, das mit abgerundeter Kanüle ins Maul geträufelt wird. Zur Belohnung gibt es eine Rosine.

Die Göttinger Primatenzüchter wissen genau, was ihre Tupaias und Affen mögen. Schließlich stellen sie im staatlichen Auftrag nicht nur Tiere für die Forschung zur Verfügung. Sie sollen auch Zoos professionell beraten und die Erhaltungszucht vom Aussterben bedrohter Primatenarten fördern und koordinieren. Ob auch die Spitzhörnchen, die in den tropischen Regen- und Bergwäldern Süd- und Südostasiens leben, zu den (primitiven) Primaten gehören, war lange Zeit umstritten. Grund: Primaten investieren typischerweise viel Zeit und Energie in die Aufzucht ihrer Jungen – und da ist bei den Tupaias völlige Fehlanzeige. Die Mütter sind radikale Minimalistinnen der Brutpflege. Sie bauen ihrem Nachwuchs zwar ein Nest, aber die blind, nackt und taub geborenen Jungen werden weder gesäubert noch gewärmt, geschweige denn verteidigt. Nur etwa alle zwei Tage schaut die Erzeugerin einmal nach ihrem Wurf. Dann tankt sie innerhalb weniger Minuten ihre zwei bis drei Jungen fast bis zum Platzen voll mit Milch (siehe Foto folgende Seite).

Alle Geheimnisse kennen die Forscher aber auch heute noch nicht. Warum etwa garantiert sogar häufiger Sex keineswegs den erwünschten Nachwuchs? „Trotz langer Suche kennen wir immer noch nicht den Faktor, der bei den Weibchen die Fruchtbarkeit regelt“, sagt Fuchs. Deshalb dürfen harmonierende Paare lange beieinander bleiben. Spezialisierte Pfleger sorgen für das Wohl der Tiere. Der Hit im Speiseplan ist Quark mit süßem Lebertran. „Das ist ein Fest. Dann sollten Sie die ganze Bande hier mal schmatzen hören“, schwärmt Fuchs.

Machos unter Dauerstress

In Göttingen wird nicht nur das Wohlbehagen von Spitzhörnchen gezielt gesteigert, sondern auch deren Stress: etwa, indem man die Versuche des unterlegenen Tieres durchkreuzt, sich mit dem dominanten Partner friedlich zu arrangieren. Hierzu wird einfach das dominante Männchen durch einen anderen Macho ersetzt. Stressverschärfend wirkt auch, wenn das Alphatier zu unregelmäßigen Zeiten Zugang zum Käfig des Unterlegenen erhält. Das Ohnmachtsgefühl, jederzeit in einen unkalkulierbaren Konflikt geraten zu können, raubt den unterlegenen Tupaias den Schlaf, den Appetit, Bewegungs- und Sexualtrieb. Der Dauerstress schlägt sich in drastischen Änderungen des Hormon- und Hirnstoffwechsels nieder, die sich nicht nur im Urin zeigen, sondern auch bei intensiven Untersuchungen im Kernspintomografen (unter Betäubung) oder im sezierten Hirngewebe (nach dem Tod).

Typisch ist eine massiv erhöhte Aktivität dreier Drüsen: des Hypothalamus (eines Teils des Zwischenhirns), der darunter liegenden Hirnanhangdrüse und der Nebennierenrinde. Dieses Drüsen-Trio regelt über das sympathische Nervensystem und über eine komplexe Kaskade von Hormonen wie Cortisol, Adrenalin oder Noradrenalin den Wasser-, Zucker- und Wärmehaushalt des Körpers, die Verdauung und Wachstumsprozesse. „Wir fanden im Urin gestresster Tupaias zwei- bis fünffach erhöhte Cortisolwerte, beim Noradrenalin lagen sie zwei- bis dreimal höher als normal“, berichtet Fuchs. Diese Hormone regeln in Stresssituationen körperliche Funktionen herunter, die nicht akut benötigt werden wie Wachstum und Regeneration, Verdauung und Sexualität. Hingegen werden Zucker- und Energiehaushalt (Schwitzen, feuchte Hände), Nervensystem und Kreislauf (schnellerer Herzschlag) in Alarmbereitschaft versetzt, auf Kampf oder rasche Flucht eingestellt.

Der Dauerstress führt zu zahlreichen Änderungen im Hirn: Botenstoffe werden verstärkt oder vermindert ausgeschüttet, die Empfindlichkeit verschiedener Rezeptoren wird neu eingestellt. So beobachteten die Göttinger Forscher eine reduzierte Empfänglichkeit von Serotonin-Rezeptoren in verschiedenen Hirnregionen gestresster Tupaias. Serotonin gilt vereinfacht als stimmungsaufhellender Botenstoff, unter anderem weil Antidepressiva wie Prozac den Serotonin-Spiegel erhöhen. Wichtiger jedoch ist die Entdeckung, dass psychische Dauerbelastung drastische Veränderungen im Hirnaufbau verursachen kann: So schrumpft das Volumen des Hippocampus, der für Emotionen sowie Lernvorgänge bedeutsam ist, um etwa zehn Prozent. Bestimmte Nervenfasern (die pyramidalen Neuronen im Hippocampus) verlieren ihre üppigen Verästelungen und verkümmern zu dürren Zweigen. Vor allem aber findet eines kaum mehr statt: die Neubildung von Nervenzellen im so genannten Gyrus dentatus, einem Teil des Hippocampus.

Lange Zeit galt es als Dogma der Neurobiologie, dass sich im erwachsenen Hirn höherer Wirbeltiere und des Menschen keine neuen Nervenzellen bilden. Dieses Dogma geriet durch Untersuchungen an Singvögeln und dann an Ratten und Mäusen ins Wanken. Eberhard Fuchs und seine amerikanische Kollegin Elizabeth Gould von der Princeton University konnten 1996 an Tupaias und 1998 an Affen zeigen, dass sich auch im Hirn von Primaten und deren Verwandten ständig neue Zellen bilden. Sie verwendeten bei ihren Versuchen einen besonderen Markierungsstoff (BrdU, Bromdeoxyuridin), den heranwachsende Zellen aufnehmen und in ihre Erbsubstanz einbauen. Damit „verraten“ diese quasi ihre Neubildung. Das Verfahren elektrisierte den schwedischen Hirnforscher Peter Erickson, als er erfuhr, dass BrdU auch Krebspatienten gespritzt wird, um wachsende Tumorzellen aufzuspüren. Er untersuchte die Hirne solcher Krebspatienten nach dem Tod und publizierte Ende 1998 das sensationelle Ergebnis: Auch das menschliche Hirn produziert täglich Hunderte neuer Nervenzellen, und zwar im Hippocampus. Das Dogma vom nicht regenerationsfähigen Hirn war widerlegt.

„Im Nachhinein ist es eigentlich erstaunlich, dass sich dieser Irrglaube so lange hielt“, sagt Eberhard Fuchs. „Denn man wusste bereits seit langem, dass sich zum Beispiel Riechzellen innerhalb weniger Wochen regenerieren können und einwandern in den Bulbus olfactorius, das Riechzentrum im Hirn.“ Unser Denkorgan ist sehr plastisch, es muss sich, um 90 oder gar 100 Jahre lang funktions- und lernfähig zu bleiben, immer wieder regenerieren. Und es fügt sich ins Bild, dass unter Stressbedingungen auch dessen Regeneration unterdrückt wird, wie bei anderen Körper- und Blutzellen auch. Jedenfalls zeigen die Experimente an den Tupaias eindeutig, dass im Hippocampus gestresster Tiere die übliche Neurogenese aussetzt. Und das Erstaunliche ist, dass die Neubildung von Hirnzellen wieder einsetzt, sobald die gestressten Tiere Antidepressiva erhalten. Ähnliches ist mittlerweile auch für Ratten und Affen belegt.

Körper aus der Steinzeit

„Wir gehen heute davon aus, dass Dauerstress nicht nur die Neurochemie verändert, sondern auch die neuronalen Strukturen im Hirn“, sagt Fuchs. Die Tatsache, dass im Kopf Neuronen nachwachsen, könnte auch ein altes pharmakologisches Problem erklären: Die aufhellende Wirkung von Antidepressiva ist meist erst nach mehrwöchiger Behandlung spürbar. Viele Patienten lehnen daher die Medikamente anfangs ab, weil sie scheinbar nicht helfen und unangenehme Nebenwirkungen haben. Doch Regeneration braucht Geduld: Wahrscheinlich dauert es einige Wochen, bis neue Zellen herangewachsen sind und im komplexen Nervengeflecht den richtigen Platz gefunden haben.

Welche persönlichen Lehren hat der Neurobiologe aus seinen Forschungen gezogen? „Zunächst einmal skeptisch zu bleiben gegenüber hochfliegenden Versprechungen mancher Forscher, die verblüffende Regenerationsfähigkeit des Hirns lasse sich bald nutzen zum Heilen von Volkskrankheiten wie Alzheimer oder Parkinson“, meint Fuchs. Er erinnert daran, dass Therapieversuche mit embryonalen Stammzellen bei Parkinson-Kranken vermehrt zu Tumoren geführt haben. „Tiermodelle sind zwar lehrreich, aber nur begrenzt auf Menschen übertragbar“, warnt er. Während die Tupaias unter Stress abmagerten, könnten Menschen unter starker Dauerbelastung entweder abmagern oder aber stark zunehmen. Wie er selbst – er deutet lachend auf seinen Embonpoint.

„Wir wissen medizinisch ungeheuer viel, aber es gelingt uns nicht, dieses Wissen in unserem Verhalten adäquat umzusetzen.“ Der Widerspruch zwischen Kopf und Bauch habe sich verschärft durch radikale Veränderungen im Lebensstil. „Lebens- und Genussmittel, aber auch Drogen wie Alkohol und Zigaretten sind inzwischen fast beliebig verfügbar. Unser Körper hingegen steckt noch in der Steinzeit.“ Auf ihn sollten wir vermehrt hören.

Als Beispiel für modernen Dauerstress nennt Fuchs das Burn-out-Syndrom etwa bei Krankenschwestern oder Pflegern in Altenheimen. „Die Sozialkontakte sind oft sehr intensiv, verlaufen aber zunehmend anonym. Es besteht fast keine Chance, sie zu vertiefen. Zeit zum Ausruhen fehlt.“ Vor allem das Gefühl, den Problemen hilflos ausgeliefert zu sein, sei dauerhaft schwer zu ertragen. Ihn wundere auch nicht, dass viele ältere Lehrer die sozialen Belastungen kaum mehr aushielten. „Ein Bekannter von mir wurde auf dem Pausenhof von einer 16-jährigen Schülerin ins Gesicht geschlagen, unter jubelndem Gejohle der Mitschüler.“ Sich wehren durfte er nicht. Wer so seine Autorität verliert und ständig befürchten muss, in unberechenbare soziale Konflikte zu geraten, der erleidet schweren Dauerstress. Wie ein unterlegener Tupaia.

[Abstract]