Rettung mit Restrisiko

Deutsche Ärzte melden Erfolge bei der Gentherapie. Doch dieser Weg der Heilung bleibt gefährlich Von Ulrich Bahnsen und Astrid Viciano

Es war ein Experiment mit ungewissem Ausgang. Der Therapieversuch, dem sich die drei Kranken unterzogen, konnte heilen – oder, im schlimmsten Falle, sogar tödliche Folgen haben. Doch im Jahr 2004 wagte das 27-köpfige Gentherapeutenteam aus Frankfurt, Heidelberg und Zürich den Eingriff. Zwei jungen Männern, 25 und 26, beide schwerkrank, spülten sie mehrere hundert Millionen genetisch veränderte Blutstammzellen in den Kreislauf. Elf Monate später wiederholten sie die Behandlung im Universitätskinderspital Zürich bei einem fünfjährigen Jungen in der Obhut des Immunologen Reinhard Seger.

Die drei Patienten leiden an septischer Granulomatose, einem angeborenen Gendefekt, der die Immunabwehr gegen Pilze und Bakterien so weit schwächt, dass die Betroffenen zeit ihres – meist nicht länger als 25 Jahre währenden – Lebens mit lebensbedrohlichen Infektionen zu ringen haben. Die Fresszellen (Makrophagen) im Blut von Granulomatose-Patienten können zwar solche Erreger verschlingen; ihnen fehlt jedoch der Bazillenkiller Superoxyd, um sie abzutöten. Schlimmer noch: Die machtlosen Immunzellen tragen die Erreger im Zellleib und transportieren sie in alle Organe des Körpers.

Die heikle Prozedur, so meldeten die Forscher am vergangenen Sonntag im Fachblatt Nature Medicine, sei bislang als durchschlagender Erfolg zu werten. Rund 50 Tage nach der Genbehandlung hatten sich die Symptome des Gendefekts – eine schwärende Bakterieninfektion der Leber des einen und ein massiver Pilzbefall der Lunge des anderen Patienten, verflüchtigt. Die bei ihnen ohnehin kaum erfolgreichen Medikamente konnten abgesetzt werden.

Da die beiden Männer die Behandlung gut überstanden hatten, beschloss man, auch das Kind in Zürich zu behandeln. »Ein Pilz hatte seine Lunge befallen und sein Rückenmark eingemauert«, sagt der verantwortliche Kinderarzt Reinhard Seger. Das drückte derart auf die Nervenbahnen, dass der kleine Patient nicht mehr gehen konnte. Ohne die Gentherapie wäre er sicher gestorben, glaubt Seger. Inzwischen sei die Infektion abgeklungen, und der Junge könne wieder kurze Strecken laufen.

Obwohl bislang erst drei Granulomatose-Patienten behandelt wurden, gilt der Erfolg der Forschergruppe, die zusammen mit Seger von den Frankfurter Gentherapeuten Manuel Grez und Dieter Hölzer, sowie dem Heidelberger Gentherapie-Experten Christof von Kalle geleitet wird, in der Fachwelt als vielversprechend. »Es ist ein tolles Ergebnis und der Lohn für jahrelange harte Arbeit« sagt der Kölner Klinikchef Michael Hallek. Allerdings bleibe abzuwarten, warnt der stellvertretende Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie, »ob die Patienten langfristig profitieren und ob Nebenwirkungen auftreten können«.

Die Gentherapeuten sind vorsichtig geworden. Hatte so mancher vor Jahren noch vollmundig Heilsversprechen gegeben, ist die Rede heute bescheiden von »kleinen Schritten«. Denn die Gentherapie war lange Zeit übel beleumundet. Seine erste Katastrophe erlebte das junge Wissensfeld vor sieben Jahren: 1999 starb der 18-jährige Amerikaner Jesse Gelsinger nach einem Therapieversuch mit einer außerordentlich hohen Dosis Adenoviren, die ein Korrekturgen in seine Leberzellen schleusen sollten. Dabei war Gelsinger, der an einer angeborenen Stoffwechselerkrankung litt, gar nicht lebensbedrohlich krank. »Das war Übereifer«, urteilt Christof von Kalle heute über den therapeutischen Ehrgeiz seiner US-Kollegen. Erfolge gab es seither vor allem bei der gentherapeutischen Behandlung von Kindern mit der angeborenen Immunschwäche X-SCID. Insgesamt 18 solcher Kinder sind bislang durch ein Retrovirus, das ein Korrekturgen in ihre Blutstammzellen einschleust, therapiert worden, die meisten bei dem Londoner Immunologen Adrian Thrasher und dem Pariser Mediziner Alain Fischer. Zwar war der Gentransfer in fast allen Fällen erfolgreich und stellte die Immunfunktion der Patienten wieder her. Doch als sich herausstellte, dass drei von Fischers Patienten nach der Gentherapie an Blutkrebs erkrankten und einer von ihnen starb, hat der Optimismus der Forscher wieder einen Dämpfer erhalten. Als die Krebserkrankungen bekannt wurden, stoppte die Kommission für Somatische Gentherapie der Bundesärztekammer auch die Frankfurter Studie und empfahl, nur Patienten ohne Therapie-Alternative zu behandeln, die zudem über die Krebserkrankungen informiert werden mussten.

Das Problem der Mediziner sind die von Retroviren abgeleiteten Genfähren. Mit ihnen verschiffen sie Ersatzgene für defekte Erbanlagen in die Zellen ihrer Patienten. Wo sich diese Genvehikel im Erbgut einnisten, ist nicht vorherzusehen. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass sich die Transferviren bevorzugt in der Nähe aktiver Gene einfügen. Geschieht das in der Nachbarschaft von potenziellen Krebsgenen, wird es gefährlich. Genau das ist offenbar bei den drei X-SCID-Patienten in Paris geschehen. Die therapeutischen Retroviren aktivierten das so genannte LMO2-Gen in den Zellen und verursachten dabei eine T-Zell-Leukämie.

Allerdings schätzt so mancher Immunologe das Blutkrebsrisiko bei septischer Granulomatose geringer ein als bei SCID. Dabei seien andere Typen von Immunzellen betroffen, sagt der Immunologe Adrian Thrasher, der am Institute of Child Health am University College of London neun SCID-Kinder mittels Gentherapie behandelt hat. Zudem ist das zur Korrektur der Granulomatose nötige Gen bislang nicht als krebsfördernd aufgefallen.

Dennoch bleibt ein Risiko. Auch bei den beiden Frankfurter Granulomatose-Patienten wurde es den Ärzten kurzzeitig mulmig, als sie deren Blutbilder nach der Behandlung studierten. Für die Gentherapie hatten sie zunächst blutbildende Stammzellen aus dem Knochenmark ins Blut gelockt, sie aus dem Kreislauf gefischt, diese per Retrovirustransfer mit dem Korrekturgen versehen und sie nach Vermehrung im Labor wieder in den Kreislauf gespritzt (siehe Grafik). Die Stammzellen siedelten wieder im Knochenmark an und begannen, genetisch korrigierte Immunzellen zu bilden.

Bei Untersuchungen der neuen Zellen allerdings stellten die Forscher bald fest, dass sich die Abkömmlinge bestimmter genetisch veränderter Stammzellen besonders stark vermehrten. Bei all diesen wachstumsfreudigen Zellen war das Korrekturgen in die Nähe von drei bestimmten Genen geraten und hatte diese offenbar aktiviert. Es stellte sich zwar heraus, dass die Teilungsgeschwindigkeit der Zellen gegen eine beginnende Leukämie sprach, doch bei solchen Befunden »hält man inne«, sagt von Kalle. Auch nach ihrer erfolgreichen Studie beharren die Gentherapeuten inzwischen darauf, dass nur lebensgefährlich Erkrankte behandelt werden sollen. »Jede Gentherapie an Knochenmarkstammzellen birgt eine Leukämiegefahr – sie ist begrenzt, aber vorhanden«, warnt von Kalle.