Gesundheit Versuchskaninchen

Die meisten Medikamente sind weder an Kindern getestet worden, noch für sie zugelassen. Die EU will den therapeutischen Blindflug der Ärzte jetzt beenden.

Nachdem Tausende Babys verstümmelt zur Welt gekommen waren, weil man ihren Müttern das Beruhigungsmittel Contergan verschrieben hatte, wurde 1961 in Deutschland das erste Arzneimittelgesetz erlassen. Fortan erhielten nur noch eingehend geprüfte Medikamente eine Marktzulassung. Doch ausgerechnet bei Kindern weiß man bis heute oft nicht, wie Arzneien im Einzelnen wirken. »Manchmal fischen wir im Trüben«, gesteht der Marburger Kinderpharmakologe Hannsjörg Seyberth. Laut europäischer Arzneimittelbehörde EMEA, zu deren Expertenteam Seyberth gehört, wurde mindestens die Hälfte der Mittel, die bei Minderjährigen eingesetzt werden, nur bei Erwachsenen systematisch geprüft – und nur für sie offiziell zugelassen. Dennoch bleibt Pädiatern oft nichts anderes übrig, als solche Wirkstoffe ihren kleinen Patienten zu verschreiben. Sie tun das außerhalb der Zulassung, off Label, wie Experten sagen.

Erst jetzt hat die EU reagiert. Sie will von 2007 an Pharmafirmen verpflichten, ihre Mittel vor Markteinführung auch bei Kindern in sorgfältigen Studien zu testen – und die Informationen dann auch zur Verfügung zu stellen. Bisher fehlen auf dem Beipackzettel oft altersgerechte Dosierungen, deshalb müssen Kinderärzte sie selbst berechnen. In anderen Fällen ist eine Arznei zwar für Jugendliche zugelassen und mit allen entsprechenden Informationen versehen, aber vor dem Doktor sitzt ein zweijähriger Knirps, der das Mittel ebenso nötig hat. Häufig kommt es auch vor, dass es für eine Substanz keine kindgerechte Darreichungsform wie Sirup oder Zäpfchen gibt oder dass der Arzt sie gegen eine Erkrankung verschreibt, die gar nicht auf der Packungsbeilage erwähnt ist. Dort steht, besonders pikant, mitunter die ausdrückliche Warnung, das Mittel sei nicht für Kinder geeignet. Die Off-Label-Verschreibung ist ein grauer Markt der Medizin.

Die paradoxe Realität ist: Je kleiner und kränker das Kind, desto seltener bekommt es eine offiziell zugelassene Arznei. So verwenden niedergelassene Pädiater 10 bis 30 Prozent der von ihnen verschriebenen Mittel außerhalb der Marktlizenz. In Kinderkliniken steigt der Anteil auf rund 50 Prozent. Und auf Neugeborenen-Intensivstationen können bis zu 90 Prozent der Substanzen off Label verabreicht werden.

Eine effektive Arzneitherapie wäre ansonsten auch unmöglich. Zwar sind alle Impfstoffe gegen Kinderkrankheiten sowie manche Antibiotika bei Minderjährigen formell geprüft. Doch bei vielen anderen Arzneien, etwa gegen Schmerzen und Asthma, Epilepsie, HIV oder Krebs, ist dies nicht der Fall. Sogar für ein Drittel jener Substanzen, die laut Weltgesundheitsorganisation WHO als »essenziell« gelten, fehle eine Lizenz für den pädiatrischen Gebrauch, moniert Seyberth.

Was Erwachsenen hilft, kann Babys schwer schädigen oder gar töten

Freilich bedeutet eine fehlende Marktzulassung nicht per se, dass ein Mittel gefährlich oder gar verboten wäre. Der Zulassungsstatus einer Arznei beschneidet nicht die ärztliche Behandlungsfreiheit und kann mit der medizinischen Logik sogar im Widerspruch stehen. So wurde Ampicillin, das klassische Antibiotikum der Kindermedizin, jahrzehntelang ohne Zulassung verschrieben. Wegen des langjährigen Gebrauchs wüssten Pädiater bestens über Nebenwirkungen wie den typischen Hautausschlag Bescheid, sagt Seyberth. »Das steht in jedem Lehrbuch, jeder Kinderarzt weiß damit umzugehen.« Tatsächlich könne ein solches Mittel viel sicherer sein als ein brandneues Präparat, das offiziell eingeführt, in der Praxis jedoch wenig erprobt ist.

Dennoch bestreitet kaum jemand, dass die Off-Label-Therapie Gefahren birgt. Bereits vor einigen Jahren ergab eine Untersuchung in einem Liverpooler Kinderkrankenhaus, dass das Nebenwirkungsrisiko beim Einsatz nicht zugelassener Medikamente im Schnitt anderthalbmal so hoch liege wie beim Gebrauch zugelassener Arzneien. Die damaligen Daten reichten nicht aus, um den Zusammenhang definitiv zu beweisen. Doch eine neuere Studie in knapp 40 französischen Pädiaterpraxen bestätigt, dass eine Off-Label-Behandlung die Nebenwirkungsrate erhöht, manchmal auf mehr als das Dreifache einer zugelassenen Therapie.

Kinder sind pharmakologisch keine kleinen Erwachsenen. Man kann eine Pille, die bei Vierzigjährigen getestet wurde, nicht einfach teilen, dem Vierjährigen verpassen und hoffen, dass Effekt und Risiko dieselben bleiben. Gerade bei neuen Medikamenten und sehr kleinen Kindern schützt die übliche Methode, altersspezifische Dosierungen anhand von Körpergewicht oder Körperoberfläche zu ermitteln, nicht vor Überraschungen. Säuglinge nähmen viele Medikamente deutlich langsamer aus dem Darm auf, die Nierenleistung sei noch geringer, der Wassergehalt im Körper dagegen höher, warnt der britische Entwicklungsmediziner Terence Stephenson. Dadurch verändern sich häufig sowohl die erforderliche Dosis pro Kilogramm als auch das Dosierungsintervall. Zudem ist die Leber nach der Geburt noch unreif, was die Entgiftung zahlreicher Pharmaka verlangsamt (siehe Kasten).

Als vor einigen Jahrzehnten das Antibiotikum Chloramphenicol zu einer Serie von Todesfällen bei Neugeborenen führte, stellte sich heraus, dass die kindliche Leber das Mittel nur eingeschränkt abbauen kann. Die Substanz häuft sich daher im Körper an, blockiert die Blutbildung im Knochenmark bis zu einem lebensgefährlichen Zustand, der als »Grey-Baby-Syndrom« bekannt wurde. Auch das beliebte Schmerzmittel Paracetamol ist schwer zu dosieren. So scheinen Säuglinge relativ zum Körpergewicht eine deutlich erhöhte Dosis zu brauchen, damit das Mittel wirkt. Andererseits kann es bei Kindern, die schlecht essen, die Leber überlasten und sogar zu tödlichem Leberversagen führen.

Indes macht nicht allein die Dosis das Gift. Vielmehr entfalten manche Arzneien bei Kindern Effekte, die es bei Erwachsenen so gar nicht gibt. Beispielsweise verfärben bestimmte Antibiotika, die Tetrazykline, bis zum Grundschulalter die Zähne gelb. Vor einigen Jahren als »Superaspirine« vermarktete COX-Hemmer, weithin als Schmerzmittel verwendet, behindern bei Frühchen die Nierenreifung. Und Cortisonpräparate, noch vor kurzem bei beatmeten Babys zum Schutz der Lungen großzügig eingesetzt, könnten in bestimmten Fällen nicht nur das körperliche Wachstum verlangsamen, sondern auch zu motorischen Störungen führen und die Intelligenz der Kinder dauerhaft vermindern.

Pharmakritiker monieren die Förderung umsatzstarker Arzneien

All dies habe die Pharmahersteller bislang nicht übermäßig interessiert, monieren Kritiker. Vielmehr hätten sie sträflich versäumt, ihre Mittel auf Kindertauglichkeit zu testen. Ein Hauptgrund dafür ist, dass Kindermedizin ein kleiner Markt ist – und der Anreiz für aufwändige Zulassungsstudien gering. »Wenn eine Firma ein Medikament gegen Brustkrebs erforscht, betrifft das eine potenziell riesige Klientel«, erklärt Seyberth. Für ein Mittel etwa gegen den Wilms-Tumor, einen seltenen Krebs der kindlichen Niere, lohnten sich teure klinische Studien kaum. Und nach der Contergan-Katastrophe haben viele Firmen – und Forscher – ohnehin lieber die Finger von ethisch heiklen Medikamententests bei Kindern gelassen. Dadurch nehmen diese jedoch, wenn überhaupt, deutlich später als andere am medizinischen Fortschritt teil. »Kinder sind therapeutische Waisen«, hatte der US-Pädiater Harry Shirkey bereits vor langer Zeit beklagt.

Bald könnte sich die Lage jedoch entschärfen. So schreibt das unlängst veränderte EU-Arzneimittelgesetz vor, dass Pharmafirmen von 2007 an alle zur Zulassung angemeldeten Medikamente auch bei Kindern prüfen müssen. Ausgenommen sind nur Arzneien, die für die Kindertherapie nicht infrage kommen, etwa Alzheimer-Mittel. Die Industrie erhält dafür einen um sechs Monate verlängerten Patentschutz für das jeweilige Präparat. Damit folgt die EU dem Beispiel der USA, wo eine ähnliche Regelung bereits 1997 in Kraft trat.

Noch lässt sich nicht sicher sagen, welche Effekte die neue Gesetzgebung tatsächlich haben wird. »Die neue EU-Verordnung ist ein großer Schritt in die richtige Richtung«, bekräftigt Cornelia Yzer, Hauptgeschäftsführerin des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Zwar würden Pharmafirmen bereits jetzt ihr hierzulande verfügbares Sortiment um 15 bis 20 pädiatrische Präparate pro Jahr erweitern. Dennoch »hat die Kinderapotheke erhebliche Lücken«, räumt Yzer ein. Daher sei begrüßenswert, dass die Neuregelung entsprechende Medikamentenprüfungen vorsehe – und gleichzeitig für eine Kompensation der Pharmaunternehmen sorge.

Hier freilich setzen Pharmakritiker an. Sie fürchten, die eigentlichen Gewinner der neuen EU-Vorschrift könnten die Hersteller von umsatzstarken, so genannten Blockbuster-Medikamenten sein. So hatte der US-Konzern Eli Lilly in den neunziger Jahren sein Antidepressivum Prozac bei Kindern getestet – und durch die gewährte Patentschutzverlängerung ein geschätztes Umsatzplus von rund 800 Millionen Dollar eingefahren, wie das Wall Street Journal vorrechnete. Umgekehrt könnte es bei umsatzschwachen Arzneien vorkommen, dass eine Firma für die Kinderstudien draufzahlt. Das ökonomische Risiko ist schwer zu kalkulieren.

Aber auch viele ethische Fragen bleiben noch offen. So gilt unter Medizinethikern das Prinzip der »minimalen Belastung« als unabdingbarer Standard der Kinderforschung. Eine Daumenregel dafür lautet, dass eine klinische Studie ein Kind nicht stärker beanspruchen darf als eine Untersuchung beim Kinderarzt. Doch einen verbindlichen Konsens, was unter minimaler Belastung jeweils zu verstehen ist, gibt es nicht. Kaum weniger haarig ist die Frage, ob es ausreicht, wenn ein Elternteil einer Studie zustimmt, oder müssen beide einverstanden sein? Und dürfen Eltern ihr Kind überstimmen?

Immerhin scheinen die Erfahrungen aus den USA zu zeigen, dass die Regelung prinzipiell funktionieren und den Kindern auch zugute kommen kann. Nach Analysen der US-Zulassungsbehörde FDA sind inzwischen in vielen Dutzend Fällen wertvolle Informationen in die Beipackzettel aufgenommen worden, beispielsweise zur Dosierung des Schmerzmittels Ibuprofen bei Säuglingen oder zum Gebrauch des Magensäureblockers Ranitidin bei Neugeborenen.

Womöglich noch wichtiger sei, ergänzt Seyberth, dass manche Pharmafirmen begännen, die lästige und schwierige Kinderforschung als Innovationsmotor zu begreifen. Denn die Zukunft der Pharmakologie liege nicht in der Einheitspille für jedermann. So sind viele Mittel auch bei alten Menschen ganz unzureichend getestet – über kurz oder lang aber wird die Industrie dieser wachsenden Klientel altersgerechte Präparate anbieten müssen. »Die Forschungsmethoden, die man jetzt für Kinderstudien entwickelt, könnten dann noch unschätzbare Dienste leisten«, sagt Seyberth.

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