Onkologie Böser Bruder

In der Krebsforschung bahnt sich ein Umbruch an: Entstehen Tumoren aus Stammzellen?

Heute sterben 575 Deutsche. Morgen auch. Übermorgen werden es ebenso viele sein. Sie sterben an Krebs. Bei 8000 Bundesbürgern wird in dieser Woche ein bösartiger Tumor entdeckt werden. Und bei 36 Kindern. Das ist Statistik.

Ob die Onkologie angesichts dieser Zahlen als Erfolgsdisziplin gelten darf, hänge davon ab, ob man das Glas als halb voll oder halb leer zu betrachten gedenke, sagt Otmar Wiestler. »Wir sind an einem Punkt, an dem wir die Hälfte der neu diagnostizierten Krebserkrankungen langfristig unter Kontrolle halten können«, sagt der Leiter des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg. »Und das«, merkt er selbstkritisch an, »ist viel zu wenig.«

Große Siege haben die Tumorexperten nicht zu bieten. Schon wenn ein neues Medikament schwerkranken Patienten einige Monate Leben schenkt, gilt das als außergewöhnlicher Erfolg. Der war on cancer , den der damalige USPräsident Richard Nixon 1971 ausrief, ist längst zu einem zähen Stellungskrieg geworden, in dem auch geringe Geländegewinne mit großem Aufwand erkämpft werden müssen. In der Krebsmedizin wird Fortschritt nur mit dem Zentimetermaß gemessen.

Doch nun breitet sich wieder so etwas wie Aufbruchstimmung aus unter den Tumorforschern. Mit einer Serie neuer Befunde hoffen sie, nicht nur die Quelle des Krebsübels enttarnt zu haben. Die Ergebnisse können zugleich auch erklären, warum die etablierten Heilverfahren noch immer zu oft versagen. Und künftig werden die Erkenntnisse sogar den Weg zu schlagkräftigen Therapien weisen, versprechen die Optimisten der Zunft.

Denn in Wahrheit, so lautet die seit Monaten auf den großen Krebskongressen vehement diskutierte These, gehe die große Gefahr für die Patienten von einer kleinen – und weithin ignorierten – Gruppe besonderer Zellen im Krebsgeschwür aus. Die so genannten Krebsstammzellen seien nicht nur der eigentliche Keim der Tumore, unter ihnen habe man zugleich auch die meist tödliche Saat der Krebsmetastasen zu suchen, die häufig noch viele Jahre nach einer zunächst erfolgreichen Therapie im Körper der Patienten zu wuchern beginnen.

Aus welchen Zellen sich Krebs entwickelt, war bislang ein Rätsel

Im Licht der neuen Erkenntnis erscheint Krebs nun als die Kehrseite der Regenerationsfähigkeit des Organismus: Denn die Keimzellen der Tumore, lautet der zweite Befund des jungen Forschungsfelds, entstammen den adulten Stammzellen, jener Gruppe von teilungsfähigen Zellen in den Organen, die Ersatz für abgestorbene Körperzellen liefern. Wenn es gelänge, diese bösen Brüder, die Ursprungszellen des Krebses, gezielt zu bekämpfen, sei mit substanziellen Verbesserungen der Heilungserfolge zu rechnen. Krebsstammzellen »sind eines der spannendsten Themen in der Tumorforschung«, sagt DKFZ-Chef Wiestler. »Aus welchen Zellen entsteht Krebs? Darüber haben wir Jahrzehnte gerätselt.«

Weitere Aufklärung erhielt Wiestler erst vor wenigen Tagen – und das bei einer Krebsart, deren Bekämpfung zu den eher düsteren Kapiteln der Tumormedizin gehört. Darmkrebs, nach dem Lungenkarzinom bei Männern und dem Brustkrebs bei Frauen der zweitschlimmste Killer – allein in Deutschland für jährlich rund 70.000 Neuerkrankungen und knapp 30.000 Todesfälle verantwortlich –, werde durch eine winzige Schar solcher Krebsstammzellen gestartet, verkündeten kanadische und italienische Tumorforscher am vergangenen Wochenende in zwei Veröffentlichungen in Nature . Nur eine von knapp 60.000 Tumorzellen in den bösartigen Geschwüren von Darmkrebspatienten ist eine Krebsstammzelle, ergaben die Studien der Forschergruppe von John Dick an der Universität Toronto. Doch diese kleine Gruppe speise das Wachstum der Geschwüre und der oft tödlichen Metastasen.

Der Befund dürfte der Stammzellhypothese der Krebsforscher zum Durchbruch verhelfen. Denn wirklich überzeugende Nachweise existierten bislang erst für wenige Tumorformen. Neben Leukämie stehen auch bösartige Hirntumore – Medulloblastome und Glioblastome – auf der Liste der Krebsarten, deren Entstehung und Wachstum durch Krebsstammzellen zu erklären sind. Erst vor kurzer Zeit gelang es Forschern, die Tumorkeimlinge auch bei Prostata- und Brustkrebs einzukreisen.

Für die Mediziner hat das Szenario allerdings zwiespältigen Charme. Trifft es zu, so liefert es vor allem eine elegante Erklärung für ihre Misserfolge. »Die Idee ist intellektuell bestechend«, sagt der Kölner Klinikchef Michael Hallek. »Sie lässt uns verstehen, warum viele Tumore, die zunächst auf eine Chemotherapie exzellent ansprechen, später wieder zurückkommen.« Krebsstammzellen besitzen offenbar häufig von Beginn an unangenehme Eigenschaften. Sie widerstehen den Strahlenkanonaden und Zellgiften der Therapeuten, denen die große Masse der Zellen im Krebsgeschwulst schnell zum Opfer fällt. Im Körper der scheinbar geheilten Patienten siedeln sie dann bevorzugt in Leber, Hirn oder Knochenmark, verhalten sich oft jahrelang still und wachsen dann plötzlich zu aggressiven Krebsmetastasen heran, die – häufig therapieresistent – die Patienten schließlich töten.

Den Klinikärzten und ihren Patienten auf den Krebsstationen bietet die Erkenntnis wenig Trost. Die Bemühungen der Mediziner gleichen offenbar denen eines Gärtners, der des Unkrauts Herr zu werden trachtet, indem er dessen Stängel kappt, die Wurzel aber im Boden lässt. Auch mit Verbesserungen der herkömmlichen Therapien dürften so nur kleine Fortschritte im Kampf gegen den Krebstod zu erreichen sein.

Für die Zukunft dagegen verheißen die neuen Befunde drastische Verbesserungen der Behandlungserfolge. »Therapeutische Strategien, die spezifisch auf Krebsstammzellen zielen, könnten Tumore effizienter ausmerzen und vor allem das Risiko von Metastasen reduzieren«, schrieben die amerikanischen Krebsforscher Craig Jordan, Monica Guzman und Mark Noble im Fachblatt New England Journal of Medicine .

Noch steht das im Konjunktiv. Trotz der bisherigen Erfolge erscheint das Forschungsfeld derzeit mehr von gelehrten Hypothesen beherrscht denn von harten Daten. Die Bekämpfung der Krebsstammzellen könne der Weg zur endgültigen Heilung sein, grübelten Autoren des Fachblatts Nature vor wenigen Wochen. »Oder nur die neueste in einer langen Serie trügerischer Hoffnungen.« Entsprechend harsch fallen die Kommentare mancher Krebsexperten aus. »Mir hat noch nie jemand eine Brustkrebsstammzelle überzeugend zeigen können«, wettert etwa der Onkologe Michael Untch vom Klinikum Berlin-Buch. »Die Forschung ist noch lange nicht so weit, dass man auf dieses Konzept bauen kann.« Auch der Münchner Krebsforscher Axel Ullrich ist skeptisch. »Es ist ein Weg, auf dem Krebs entstehen kann, aber es ist nicht der einzige Weg«, sagt der Direktor des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried.

Wiestler und seine Kollegen in Europa und den Vereinigten Staaten sind nun daran gegangen, die Rolle der Krebsstammzellen zu enträtseln. Die Deutsche Krebshilfe fördert seit 2005 einen Forschungsverbund, der Strategien für die Bekämpfung von Krebsstammzellen erkunden soll. Vor allem in den USA, berichtet Wiestler, »wurde da massiv investiert«. Drei große US-Universitäten – Stanford, Harvard und Rochester – haben bereits Forschungsprogramme aufgelegt. Im Februar versammelte die amerikanische Gesellschaft für Krebsforschung AACR bei ihrer Jahrestagung – einem der größten Krebskongresse der Welt mit 16.000 Teilnehmern – eigens Fachleute der wichtigsten medizinischen Forschungszentren der USA zu einer Sitzung, um Erkenntnisstand und Forschungsbedarf auszuloten. »Die Erkundung von Krebsstammzellen«, heißt es in dem Strategiepapier der Expertentruppe, biete hoffnungsvolle Aussichten: weniger Nebenwirkungen, die Überwindung chemoresistenter Tumore, allgemein verbesserte Effizienz der Behandlung. »Und vielleicht sogar Heilung«.

Stammzellen verwandeln sich zu Keimen des Tumors

Künftig sollen die Mediziner ihre Therapieschemata auf Wirksamkeit gegen Krebsstammzellen überprüfen und optimieren. Gelingt es gar, die gefürchteten Zellen mit speziellen neuen Wirkstoffen gezielt zu zerstören, geraten womöglich Verfahren mit bislang nie gekannter Heilmacht in Griffweite. Erste Versuche mit kultivierten Zellen im Labor belegen immerhin, dass dies mehr als Wunschdenken ist.

Vor den Rechercheuren liegt eine Menge Arbeit. Dabei ist die Erkenntnis, dass Stammzellen einen Krebs starten können, gar nicht neu. Seit den neunziger Jahren wissen Onkologen, dass verschiedene Blutkrebsarten wie etwa die akute myeloische Leukämie (AML) nicht in den ausgereiften Blutzellen entstehen, sondern während deren Entwicklung aus den normalen blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks.

Solche adulten Stammzellen gibt es nicht nur im Knochenmark, sondern in praktisch allen Geweben und Organen des Körpers. Sie sind die Renovierungstruppe der Organe – eine seltene Spezies von langlebigen und teilungsfähigen Zellen, die bei Bedarf in mehreren Schritten etwa neue Leber-, Darm- oder Lungenzellen hervorbringt. Wenn das geschieht, teilen sich die Gewebestammzellen meist »asymmetrisch« – die eine Tochterzelle bleibt eine Stammzelle, die andere entwickelt sich weiter über mehrere Stadien zu einer spezialisierten Gewebezelle.

In diesem fein regulierten – und noch weithin unverstandenen – Prozess orten die Verfechter der Krebsstammzelltheorie nun den Startpunkt der Krebsentstehung. Störungen der komplexen biochemischen Signalkaskaden, zufällige Mutationen, Gifte oder Strahlung, vermuten sie, verwandelten die Gewebestammzellen oder ihre direkten Nachkommen gleichsam von Dr. Jekyll in Mr. Hyde (siehe Grafik). Bei der Zellteilung erschüfen solche schädlichen Einflüsse jene genetischen Defekte, die schließlich einen bösen Zwilling der Stammzellen entstehen lassen, die Keimzelle des Tumors.

Stimmt das Szenario, so ist der Prozess der Krebsentstehung noch in weiterer Hinsicht fatal. Weil die gesunden Gewebestammzellen für die Organerneuerung so wichtig, sie aber infolge ihrer Langlebigkeit und Teilungsfähigkeit auch anfällig für Gifte sind, hat die Natur sie geschützt: Sie verfügen über effektive Systeme zur Reparatur ihrer Erbmoleküle und besitzen leistungsfähige Pumpen, mit denen sie Giftstoffe aus dem Zellleib befördern können.

Dieses Verteidigungsarsenal aber erben die Krebsstammzellen offenbar von ihren gesunden Cousins – und nutzen sie, um die erbgutschädigende Wirkung der Strahlentherapie auszuhebeln und sich der Zellgifte der Chemotherapie zu entledigen. Die Folge: Die Heilverfahren der Mediziner treffen zwar die große Masse der Tumorzellen mit Macht, der Tumor verkleinert sich oder verschwindet, die Krebsstammzellen aber verharren, einer Partisanentruppe gleich, im Körper der Kranken und starten nach Monaten oder Jahren einen neuen Vormarsch.

Dass diese Dramaturgie zumindest bei Blutkrebs weithin der Realität entspricht, haben die Wissenschaftler in den vergangenen 24 Monaten nachgewiesen. Zwar können die Mediziner mit dem Medikament Gleevec häufig alle Krebszellen im Blut von Patienten mit chronischer myeloische Leukämie (CML) abtöten. Dennoch kehrt das Leiden zurück, sobald das Mittel abgesetzt wird. Woran das liegt, zeigte sich in Laborexperimenten mit isolierten CML-Stammzellen – ihnen kann Gleevec offenbar wenig anhaben. Es wirkt nur gegen die große Masse der Leukämiezellen, die aus den Krebsstammzellen entstehen.

Dennoch sind auch diese Tumorkeimlinge offenbar nicht unverwundbar. In ihnen sind bestimmte biochemische Signalkaskaden aktiv, die in ihren gesunden Geschwistern, den blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks, stillgelegt sind. Blutkrebsstammzellen von Patienten mit einer verwandten Leukämieform (AML) konnten die Forscher bereits durch die Blockade dieser Signalwege abtöten, ohne die gesunden Knochenmarkstammzellen zu schädigen. Das allerdings war ein Sieg in der Retorte. Ob dereinst auch Patienten in den Kliniken mit solchen Wirkstoffen geheilt werden können, wird sich erst in Jahren erweisen.

Hinzu kommt: Dass für viele oder gar alle Krebstypen gilt, was bisher bei Leukämie-, Brust- oder Darmkrebskranken entdeckt wurde, ist noch weithin Theorie. In der Praxis erweist sich der Stammzellnachweis bei den vielen verschiedenen Tumorformen als diffizil. »Ein extrem schwieriges Geschäft«, urteilt der Kölner Onkologe Hallek, »aber potenziell außerordentlich hilfreich für die Zukunft, denn bestimmte Krebserkrankungen werden wir nur besiegen, wenn wir die Stammzellen erwischen. Daran muss man jetzt hart und seriös arbeiten.«

Damit der Nachweis gelingen kann, dass tatsächlich Krebsstammzellen die Ursache einer Krebsart sind, müssen die Forscher zuerst aus Krebsgewebe von Patienten jene Zellen isolieren, die sie als Stammzellen des Tumors verdächtigen. Für den Lackmustest müssen dann Labormäuse herhalten – Tiere, denen ein funktionierendes Immunsystem fehlt. Man muss mehrere hunderttausend gewöhnlicher menschlicher Krebszellen in die Tiere transplantieren, um in ihnen einen Tumor zu erzeugen. Hat man aber Krebsstammzellen isoliert, genügen wenige, um genau den Tumor des Patienten in den Tieren zum Wachsen zu bringen. »Zuweilen reichen zehn Zellen, um den Tumor auszulösen«, sagt Otmar Wiestler.

Eine Wunderwaffe gegen Krebs wird es nicht geben

Mit welcher Bösartigkeit Krebsstammzellen zu Werke gehen, offenbaren auch die Ergebnisse des Darmkrebsforschers John Dick in Toronto: Mit nur hundert transplantierten Darmkrebsstammzellen konnte man dort bei einem Viertel der Versuchstiere präzise den Darmkrebs des Patienten auslösen, von dem die Tumorzellen ursprünglich stammten.

Doch solche Experimente, bemängelt Hallek, »fehlen für die meisten Tumor-Entitäten«. Ob Krebsstammzellen bei allen oder zumindest einem Großteil der mehr als 200 bekannten Tumorformen die Wurzel des Übels darstellen, wird sich erst in den kommenden Jahren beantworten lassen. »Es spricht vieles dafür, dass es das universelle Prinzip der Krebsentstehung ist«, meint Wiestler. Aber im Moment, räumt der DKFZ-Vormann ein, »ist das ein educated guess «.

Angesichts des Forschungsbedarfs können die Tumormediziner auf mächtige Wirkstoffe gegen Krebs frühestens im nächsten Jahrzehnt hoffen. Und mit oder ohne Krebsstammzellen – » The magic cancer drug «, sagt Wiestler, die Wunderwaffe gegen den Krebs, »das wird es nicht geben.«

So wird die Statistik von heute auch für die nächste Zukunft gelten: Alle 180 Sekunden stirbt in Deutschland ein Mensch an Krebs.

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