Alzheimer Das blaue WunderDas blaue Wunder

Ein alter Farbstoff soll die Alzheimersche Krankheit lindern. Die Fachwelt rätselt, ob es sich um eine Ente handelt - oder um eine sensationelle Entdeckung

Alles begann mit einer verrückten Idee eines unkonventionellen Gelehrten. Der angehende Mediziner Paul Ehrlich beobachtete 1886 bei Experimenten ein obskures Phänomen: Methylenblau, ein kurz zuvor bei BASF synthetisierter Farbstoff, färbte lebende Nervenzellen blau. Womöglich könne das offenbar ungiftige Molekül Nervenkrankheiten heilen, notierte der Gründervater der modernen Arzneitherapie kühn. Schon 1890 testete Ehrlich Methylenblau erstmals an Menschen – zunächst als Arznei gegen Nervenentzündungen, ein Jahr später auch gegen Malaria. Mit unklarem Erfolg.

Knapp 120 Jahre nach Ehrlichs Versuchen, Ende Juli beim internationalen Alzheimerkongress in Chicago, erlebten die Delegierten einen ebenso furiosen wie kuriosen Neuauftritt des Farbstoffs. Verblüfft vernahmen die Fachleute die Ergebnisse einer klinischen Untersuchung, bei der Alzheimerkranke mit Methylenblau behandelt worden waren. »Einige Patienten in unserer Studie haben nach der Einnahme bisher keine weitere Verschlechterung ihrer geistigen Leistungsfähigkeit erlebt«, erklärte der Studienleiter, Claude Wischik von der Universität Aberdeen: »Wir sehen darin ein Signal.«

Das wichtigste Ergebnis der komplexen Studie der Phase 2b lautet: Bei Patienten, die 60 Milligramm Methylenblau täglich geschluckt hatten, war die Erkrankung, anders als in der Kontrollgruppe, selbst nach 19 Monaten kaum merklich vorangeschritten. Sollte das stimmen, hätte das alte Arzneimittel mehr erreicht als die gesamte moderne Pharmabranche.

Wischik erklärt auf Nachfrage, er habe schon mehr als 500 Anfragen von Patienten erhalten. Dabei rät er eindringlich davon ab, auf eigene Faust frei käufliches Methylenblau zu schlucken. »Das kann gefährlich enden«, warnt der Forscher. Es komme auf die Reinheit und richtige Formulierung an. Zudem werde sich die »Wahrheit über diese Substanz« erst zeigen, wenn die nächste Stufe der klinischen Erprobung beendet sei. Falls die Behörden anhand der vorliegenden Daten grünes Licht gäben, könne die entscheidende Studie (Phase 3) schon 2009 an 80 bis 100 Standorten starten. Dazu soll auch die Berliner Charité zählen.

Rethinking Alzheimer’s, kommentierte das US-Blatt BusinessWeek. Tatsächlich bietet nicht nur die Methylenblau-Studie Anlass zur Neubewertung der Erklärungsmodelle für das Hirnleiden. Seit Langem schwelt unter Forschern ein Richtungsstreit zwischen »Tauisten« und »Beta-Apisten«. Sie zanken, welche der zwei klassischen pathologischen Eiweißablagerungen im Hirn ursächlich für das Alzheimerleiden seien und daher therapeutisch verhindert werden müssten: Lösen »Tau-Filamente« den Untergang der Neuronen aus? Oder vielmehr als »Amyloid-Plaques« bezeichnete Eiweißklumpen im Nervengewebe, die gleichfalls neurotoxisch wirken sollen?

In den vergangenen Jahren schien die Kontroverse entschieden – zugunsten der Amyloid-Verfechter. Doch sämtliche Wirkstoffe, die Pharmaunternehmen auf Basis dieser Theorie entwickelten, scheiterten bisher in der klinischen Prüfung. Obwohl sie die Ablagerungen (Plaques) im Hirn auflösen oder verhindern können, stoppen sie den geistigen Verfall der Patienten kaum. Das Methylenblau-Präparat indessen richtet sich gegen Tau-Fibrillen. Sollte sich seine Wirksamkeit bestätigen, muss die Alzheimerforschung umdenken.

»Dieser erste relativ große Versuch klingt aufregend«, sagt Clive Ballard, Forschungsdirektor der US-Alzheimer’s Society. »Womöglich ist das Medikament mehr als doppelt so effektiv wie jede andere verfügbare Therapie.« Noch sei man aber nicht am Ziel, warnt er, erst in großen Studien werde sich die Sicherheit und Wirksamkeit nachweisen lassen.

Und da ist größte Vorsicht angebracht. Die Botschaft der TauRX-Studie klingt zwar erfreulich, aber es gibt erhebliche Zweifel an der Stichhaltigkeit der Ergebnisse. Kein solider Kenner der Daten will sich derzeit öffentlich über die Qualität der Studie äußern. Skepsis wird insgeheim geäußert, dann aber mit fast religiöser Überzeugung. »Schlicht unglaubwürdig« seien die Daten, sagt ein Experte: »Nicht sauber dokumentiert und verwirrend präsentiert.«

Ein anderer bezweifelt glatt die Aussagekraft der gesamten Studie: »In sechs Monaten redet niemand mehr davon.« Ein dritter Forscher spekuliert, die bisher unbekannte Firma TauRX aus Singapur rühre nur die Werbetrommel, um Investorengeld für die anstehende Wirksamkeitsprüfung der Phase 3 zu sammeln. Harte Kritik gibt es am Design der Studie. So kann Methylenblau den Urin von Patienten grünblau färben. Deshalb gab es womöglich keine echte Kontrollgruppe, weil Patienten oder deren Pflegekräfte sehen konnten, ob es eine Scheinbehandlung (Placebo) war oder nicht. Aus Alzheimerstudien sind zum Teil gewichtige Placeboeffekte bekannt. Schon eine geistig anregende, liebevolle Pflege kann Demenzkranken im Frühstadium helfen, eine Zeit lang erhebliche geistige Ressourcen zu mobilisieren.

Zu den Ungereimtheiten zählt auch, dass aussagekräftige wissenschaftliche Veröffentlichungen fehlen. Claude Wischik gründete das Unternehmen TauRX 2002 als Joint Venture der schottischen Universität Aberdeen und 365 privaten Investoren aus Singapur. Sieben lange Jahre wurde lieber fleißig patentiert statt wissenschaftlich publiziert. Damit fehlt jede Möglichkeit einer externen Begutachtung der Daten.

Allerdings ist Claude Wischik kein Unbekannter. Der geborene Franzose hat wichtige und häufig zitierte Artikel zur Pathologie der Tau-Proteine bei Alzheimer veröffentlicht. Doch seit 2001 tauchte er nicht mehr auf Kongressen auf, veröffentlichte keine wissenschaftlichen Arbeiten mehr. Ein einsamer experimenteller Hinweis findet sich in einem Artikel aus dem Jahr 1996. Danach vermag Methylenblau im Reagenzglas und in Nervenzellen die für Alzheimergehirne charakteristischen Tau-Bündel aufzulösen. Ein Befund, den niemand bestreitet, den aber auch keiner wirklich ernst nahm. »Für mich erscheint alles ziemlich konsequent, was ich seit 20 Jahren mache«, sagt Wischik.

Begonnen habe alles mit einem Zufall. Im berühmten Laboratory of Molecular Biology im britischen Cambridge sollte der Doktorand Ende der achtziger Jahre mit Unterstützung gleich dreier Nobelpreisträger klären, was genau die Struktur jener seltsamen Tau-Proteinbündel im Gehirn von Alzheimerkranken ausmacht. Um deren Struktur im Elektronenmikroskop betrachten zu können, präparierte der Forscher isolierte Tau-Bündel und gab den Farbstoff Methylenblau hinzu. Spontan lösten sich die Tau-Fragmente auf. Da kam Wischik die verwegene Idee, der alte Farbstoff könne vielleicht »Tau-Bündel nicht nur im Reagenzglas, sondern auch im Gehirn auflösen«.

Ein falsches Experiment aus falschem Grund führte zur Entdeckung

Die ganze Nacht hindurch stöberte er nach Daten. Bei welchen Erkrankungen war Methylenblau bereits eingesetzt worden? Die Liste war verblüffend lang: Nervenschmerzen, Malaria, Stoffwechselerkrankungen, Harnwegsinfektionen, ja sogar in der Psychiatrie hatte man den Farbstoff bei Schizophrenen getestet. »Ich hatte das falsche Experiment aus den falschen Gründen durchgeführt«, jubelt Wischik über den Zufallsfund, der ihm geholfen habe, »schier Unglaubliches zu entdecken«. Aber es sollte Jahre dauern, bis er seine Intuition halbwegs belegen konnte.

Der dominierende Zweig der Alzheimerforschung setze auf das falsche Ziel, glaubt Wischik. Wissenschaftler und Pharmafirmen versuchten Amyloid-Plaques aufzulösen, die sich im Gehirn von Alzheimerkranken vermehren. Doch die Plaques lösten nicht den Kabelbrand im Hirn aus, wirkten eher als Beschleuniger der Krankheit. Der Tod der Nervenzellen sei dagegen direkte Folge der Giftwirkung abnormer Tau-Bündel.

Zwar ist ungeklärt, warum das Tau-Protein bei Alzheimerkranken vermehrt entartet. Aber ohne abnorme Tau-Bündel entsteht kein Alzheimer, selbst bei Anwesenheit von Beta-Amyloid – weder bei Mäusen noch im Gehirn älterer Menschen. Das zumindest ist das Credo der Tauisten. Tatsächlich konnte der deutsche Neuropathologe Heiko Braak vor mehr als 25 Jahren nachweisen, dass die Häufigkeit von Tau-Knäueln präzise mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängt, im Gegensatz zu den intensiver erforschten Amyloid-Plaques. Nerven mit Tau-Bündeln im Inneren sähen je nach dem Stadium der Erkrankung »immer kümmerlicher aus«, erzählt der inzwischen emeritierte Braak. Erst wenn die Hirnzellen stürben, hinterließen sie jene Tau-Knäuel, die »hart wie Stahl« seien und die schon Alois Alzheimer unter dem Mikroskop beobachtet hatte.

Laut der Mehrheitsmeinung der Alzheimerforscher gelten diese »Grabkreuze« erloschener Nervennetze jedoch als eine Art zelluläres Endlager im Finalstadium der Erkrankung. Der Versuch, solche Tau-Knäuel mit Medikamenten aufzulösen, gleiche dem Bemühen, den Bauschutt eines zerstörten Gebäudes wegzufahren in der Hoffnung, das Haus könne dadurch wiedererstehen.

Braak und Wischik denken anders über die Giftwirkung abnormer Tau-Bündel. Im Inneren von Nervenfortsätzen hat Braak schon in jungen Gehirnen vereinzelt abnorme Tau-Bündel aufgespürt – bei 20- oder 30-jährigen Toten. Diese frühen Bündel treten immer dort auf, wo sie auch bei Alzheimer zuerst zu erwarten wären. Die entsprechende Idee lautet: Häufen sich abnorme Tau-Bündel, entstehe eine Saat des Bösen. Abnorme Tau-Bündel verklumpten auch benachbarte, normale Tau-Proteine in einem Prozess der Autoaggregation. Je nach betroffener Gehirnregion breite sich die Erkrankung wie eine Infektion aus.

Milliardeninvestitionen für fünf neue Medikamente scheinen verloren

Bei Alzheimerpatienten stockten zuerst das Erinnern und die Orientierung im Alltag, weil sich die Tau-Bündel früh im enterorhinalen Kortex und dann im Hippocampus finden, also an einer zentralen Relaisstation des Kurzzeitgedächtnisses. Die konkurrierende These, nach der Beta-Amyloid die entscheidende Ursache für das Fortschreiten des Leidens sei, habe sich zwar weltweit verbreitet, erklärt Braak trocken, »aber ich sehe in jedem Alzheimergehirn, dass sie falsch sein muss«. Seiner Meinung nach habe die Pharmaindustrie mit dem Versuch der Amyloid-Blockade Milliarden verpulvert. Attraktiver sei es, die Entstehung abnormer Tau-Bündel zu stoppen.

Dass ausgerechnet Methylenblau eine Lösung des komplexen Therapierätsels sei, bezweifelt selbst Braak. »Das glaube ich erst, wenn ich die Gehirne damit Behandelter nach ihrem Tod studieren kann.« Mit ein paar Hirnschnitten und Färbungen könne man klar entscheiden, ob Methylenblau die Tau-Bildung im Alzheimergehirn aufhält oder nicht. »Wenn das wahr wäre, hätte Wischik wirklich ein goldenes Los gezogen.«

Dessen Ergebnisse fallen in eine Zeit großer Verunsicherung der Amyloid-Befürworter. Bei der Leistungsschau in Chicago hagelte es Fehlschläge. Bereits hochgelobte Wirkstoffe konnten in Untersuchungen zwar Amyloid-Plaques im Gehirn effektiv auflösen – doch das führte zu keinerlei messbaren Verbesserungen der kognitiven Leistungsfähigkeit. Das Fortschreiten des Leidens ließ sich in keinem Fall aufhalten. Der von der irischen Firma Elan entwickelte Antikörper Bapineuzumab scheiterte dabei ebenso wie Flurizan, der erste Wirkstoff aus einer speziellen Gruppe (der Beta-Secretase-Blocker). Er sollte Alzheimer im Frühstadium stoppen. Die Firma Myriad stellte die Entwicklung ein.

Bisher sind gleich fünf Wirkstoffe gegen die Bildung von Beta-Amyloid in großen klinischen Studien ohne Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung geblieben. »Trotz gigantischen Forschungsaufwands herrscht Ebbe in der Alzheimer-Apotheke«, beschreibt Alfred Maelicke von der Firma Galantos Pharma in Mainz die trübe Stimmung nach der Tagung in Chicago: »Das Feld sucht nach einer Neuorientierung.«

Die Misserfolge wecken nun neues Interesse an »Tauisten« wie dem Ehepaar Eva und Eckhard Mandelkow vom Hamburger Max-Planck-Institut für strukturelle Molekularbiologie am Desy. Auch sie wollen sich öffentlich nicht über die Methylenblau-Studie äußern. In Hamburg wird versucht, die Anhäufung abnormer Tau-Bündel in Neuronen zu unterbinden. »Tau wäre eine ideale Zielscheibe für Arzneimittel«, sagt Eckhard Mandelkow.

An genetisch veränderten Mäusen haben die beiden Forscher bereits gezeigt, dass die pathologischen Folgen der Tau-Bündel reversibel sein können. Als nächsten Schritt wollen sie die Mäuse mit Wirkstoffen behandeln, die Tau-Bündelungen hemmen. Zuvor hatten die Max-Planck-Forscher mit Chemikern 200000 Substanzen nach Hemmstoffen durchsucht. Mit Wirkstoffen aus fünf Molekülfamilien gelang das Kunststück im Labortest. Eine der Substanzgruppen ist eng verwandt mit Methylenblau.

Bevor TauRX das Methylenblau-Präparat dem entscheidenden Test unterziehen kann, gilt es mehr als 100 Millionen Dollar Wagniskapital einzusammeln. Der einzige deutsche TauRX-Teilhaber Franz Theuring, Pharmakologe an der Berliner Charité, hält das für realistisch: »Die Investoren rennen uns derzeit in Singapur die Bude ein.«