Medizin Wie das Leben so faltet

Die sogenannte Proteinfaltung in den menschlichen Körperzellen entscheidet über Krankheit, Alter und Tod

© University of Oxford/Getty Images

Das Anthrax-Molekül besteht aus insgesamt sieben miteinander verbundenen Protein-Einheiten,vier davon sind hier in unterschiedlichen Farben dargestellt. Das Computerbild zeigt deutlich ihre Sekundärstrukturen: Aplha-Helices (Spiralen), Beta-Faltblätten (platte Stränge) und Haarnadelstrukturen (Schleifen)

Am Rande Berlins, zwischen Laborgebäuden und zugewucherten Grünflächen, liegt das Café Max. Erich Wanker, Proteinforscher und gebürtiger Kärntner, setzt sich an einen Tisch und sagt zur Bedienung nur ein Wort: »Kännchen«. Er sagt es mit einem gedehnten ä, »Käänchen«, als ob er ein kleines Boot meinte. Der Ober stutzt. »Ein Käänchen!«, wiederholt Wanker ungeduldig. So geht es ein paarmal hin und her, bis sich ein Gast erbarmt und das Wort auf Hochdeutsch wiederholt.

Das Wort »Kännchen« wird im Österreichischen und im Deutschen genau gleich buchstabiert – aber die Aussprache ist grundverschieden. Die Sprachverwirrung ist eine Allegorie auf Wankers Forschungsgebiet. Der Molekularbiologe beschäftigt sich gleichsam mit Eiweiß-Dialekten. Die Proteine, die der Biochemiker untersucht, gleichen in ihrer Zusammensetzung ganz normalen Proteinen; sie enthalten exakt dieselbe Abfolge von Aminosäuren. Dennoch ist ihre Ausprägung verschieden, denn sie sind dreidimensional falsch gefaltet.

Im Café Max des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin kann die kleine sprachliche Dissonanz lediglich zu unfreiwilliger Kaffeeabstinenz führen; auf molekularer Ebene hat die unterschiedliche Ausprägung oft verhängnisvolle Folgen. Auf fehlgefaltete Proteine geht nämlich ein ganzes Spektrum von Erkrankungen zurück; es reicht von häufigen Leiden wie Krebs, Diabetes oder Arterienverkalkung bis hin zu seltenen Stoffwechselkrankheiten.

Die Idee, Krankheiten vor allem als Faltungsunfall zu betrachten, beflügelt zurzeit ebenso die Fantasien der Biowissenschaftler wie jene der Pharmaindustrie. Letztere spekuliert auf neue, gewinnbringende Medikamente, die Bioforscher dagegen hoffen auf ein neues Verständnis der Lebensvorgänge. Knapp ein Jahrzehnt nach der Entschlüsselung des menschlichen Genoms hat sich gezeigt, dass die Hoffnung auf die allumfassende Erklärungskraft der Gene überzogen war. Inzwischen offenbart sich in immer mehr Fällen, dass nicht die Information der Gene, sondern eher die dreidimensionale Faltung der Proteine über Wohl und Wehe im menschlichen Körper bestimmt.

Vor Erich Wanker steht inzwischen ein Kännchen Kaffee. Der Kärntner entspannt sich und beginnt, über sein Arbeitsgebiet zu plaudern: über Eiweiße, die sich falten wie kunstvolle Origami-Figuren; oder über die Ableitung des Wortes »Protein« aus dem griechischen proteios, das so viel bedeutet wie »an erster Stelle stehend«. In den Genen mögen zwar die Baupläne des Lebens stecken, meint Wanker, aber tatsächlich stünden die Proteine an vorderster Front des Lebens selbst.

Denn die verwickelten Eiweißstränge, die sich aus langen Ketten von 20 Aminosäuren zusammensetzen, sind es, die letztlich dafür verantwortlich sind, dass Muskeln angespannt werden oder der Stoffwechsel in Gang bleibt. Schätzungsweise 100.000 verschiedene solcher wirkmächtigen Proteine gibt es im menschlichen Körper.

Damit sie ihre jeweilige Funktion erfüllen können, müssen sie durch allerlei Kniffe und Faltungen in ihre spezielle, dreidimensional verwickelte Form finden. Ver wickelt sich dabei auch nur ein Strang, funktioniert unter Umständen das ganze Protein nicht mehr. Eine falsche Proteinfaltung führt beispielsweise bei Mukoviszidose-Patienten dazu, dass der Schleim ihrer Bronchien zäher als normal ist und Lungen und Bauchspeicheldrüse verstopft.

Was lässt die Proteinfaltung entgleisen?

Mit Proteinen beschäftigte sich Erich Wanker schon vor knapp zwanzig Jahren als Postdoc an der University of California in Los Angeles. Von klinisch relevanter Forschung war der junge Genetiker damals weit entfernt. »Das war beinharte Grundlagenforschung ohne medizinische Anwendung«, erinnert sich Wanker, »ich hatte das Gefühl, das sei ein absteigender Ast.« Dann aber wurde 1993 das Gen für Chorea Huntington, eine erbliche Erkrankung des Nervensystems, gefunden.

Einer der Entdecker war der Österreicher Hans Lehrach, der ein Jahr später Direktor des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik in Berlin wurde. Dort sollte das ganze Spektrum der Lebensvorgänge erforscht werden, vom einzelnen Gen über die Proteinfaltung bis hin zu den Stoffwechselprozessen in einer Zelle. Wanker witterte seine Chance, bewarb sich bei Lehrach als Gruppenleiter und bekam die Stelle.

Vier Jahre später sah er, wie riesige Ansammlungen des Eiweißes Polyglutamin die Nerven im Hirn von Chorea-Huntington-Patienten zerstörten. Fehlgefaltete Proteine ballten sich millionenfach zu unverdaulichen Klumpen. Wie die Stadt Neapel erstickten die Zellen gleichsam an ihrem eigenen Müll. Wenn auf diese Art Nervenzellen zugrunde gehen, so weiß man heute, können – je nach Protein – alle möglichen Krankheiten entstehen: das Parkinson-Syndrom, die Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und die Amyotrophe Lateralsklerose, die den Astrophysiker Stephen Hawking an den Rollstuhl fesselt. Nun suchen Forscher nach Stoffen, mit deren Hilfe sich die Proteinknäuel wieder auflösen lassen.

Erich Wanker bittet in seinen Maschinenraum. In den Gängen des Labortraktes hängen abstrakte Ölgemälde, die das Thema der verwickelten Fäden künstlerisch variieren. Noch zwei Türen, dann betritt der Besucher einen engen Raum, in dessen Mitte zwei schwarze Monolithe stehen. Hinter Rauchglas spritzen Roboterarme automatisiert Proteine in Dutzende Platten mit Hunderten Vertiefungen. Zwei Eiweiße in jede Vertiefung, und jedes Mal die Frage: Werden die beiden friedvoll miteinander reagieren, oder fallen sie aus dem Raster?

Wanker deutet auf ein Poster mit einem Gewirr aus Punkten und Verbindungslinien. 175 Millionen Protein-Protein-Interaktionen sind in seinem Labor bis Juni dieses Jahres abgelaufen. »Wir suchen nach den Lücken«, sagt er und deutet auf eine freie Stelle im Spinnennetz, »nach den Stellen, wo ein Protein nicht mit den anderen reagiert.« Der Außenseiter könnte ein unnatürlich gefaltetes Protein sein, eines, das nicht mit anderen kooperiert, ein Kandidat für weitere Nachforschungen.

Wer Therapien finden will, muss indes nicht nur im großen Stil nach querlaufenden Proteinen suchen, sondern vor allem eine zentrale Frage beantworten: Was lässt die Proteinfaltung entgleisen? Denn nicht alle Proteinfaltungskrankheiten sind angeboren. »Eigentlich«, sagt Wanker, »haben junge, frische Zellen alle Mechanismen, um mit diesen fehlgefalteten Molekülen umzugehen.« Ausschussware wird von den Proteinfabriken der Zelle normalerweise umgehend ausgesondert.

Außerdem gibt es diverse Aufpasser, sogenannte Chaperone (Englisch für »Anstandsdamen«), die dafür sorgen, dass halb fertige Zwischenstufen sich nicht mit anderen Proteinvorstufen verknäulen, sondern am Ende in die gewünschte Form finden. Und wenn den Zellen zu heiß wird, sie hungern oder nach Sauerstoff ringen, tritt eine Art technisches Zellhilfswerk in Aktion: Spezielle Chaperone, die Hitzeschockproteine (HSP), stellen sicher, dass alle anderen Proteine auch unter Stress immer wieder in die richtige Form finden.

Warum laufen trotz all dieser Schutzmaßnahmen dann doch immer wieder Proteine aus dem Ruder? Warum führen falsche Proteinfaltungen zu todbringenden Krankheiten? Für Antworten auf dieses Paradox empfiehlt Erich Wanker einen Anruf in den USA, bei Rick Morimoto.

Im Test geht es nur um Diabetes - Altern zählt nicht als Krankheit

Der Proteinforscher von der Northwestern University in Evanston, Illinois, ist derzeit einer der führenden Köpfe dieses boomenden Wissenschaftsfeldes. »Wir haben entdeckt, dass die gesamte Maschinerie, die die Proteinqualität und -faltung reguliert, mit den Jahren auseinanderfällt«, erklärt der Molekularbiologe. Gerade hat er nachgewiesen, dass dieser Zerfall schon in der Jugend beginnt. Bei Fadenwürmern jedenfalls.

Ein wenig Stress, etwas Hunger zum Beispiel, hält den Organismus jung. Dauerstress durch falsche Ernährung hingegen sowie das Altern selbst setzen dem Kontrollapparat zu. »Sie sind doch Deutscher«, sagt Morimoto, »dann verstehen sie ein Bild aus der Autoindustrie.« Vor Kurzem habe Daimler Chrysler verkauft. »Jetzt gibt es keine anständige Qualitätskontrolle mehr. Manche Autos haben nun plötzlich drei statt zwei Türen, andere laufen mit nur zwei Rädern vom Band«, scherzt der gebürtige Japaner.

Für Rick Morimoto öffnet der Blick auf beschädigte Proteine eine neue Perspektive auf Krankheiten. »Es gibt in der Medizin die starke Tendenz, Herzkrankheiten, Krebs, neurodegenerative Krankheiten und Diabetes als völlig verschiedene Leiden anzusehen«, sagt er. In Wirklichkeit aber gingen 300 verschiedene Krankheiten auf Proteinschäden und Probleme der Proteinfaltung zurück.

Damit kritisiert Morimoto auch seine genfixierten Kollegen. Die Entschlüsseler des menschlichen Genoms suchten die Antwort auf alle Krankheitsfragen in den Bauplänen des Menschen. Aber der groß angelegte Versuch, Allerweltskrankheiten wie Bluthochdruck oder Arteriosklerose genetisch zu erklären, schlug fehl. Stattdessen versinken die Wissenschaftler seit der vollständigen Entzifferung des menschlichen Genoms 2001 in einem Meer von Daten und müssen hilflos zusehen, wie viele ihrer lieb gewonnenen Dogmen ihre Gültigkeit einbüßen.

Nach und nach verliert die Vorstellung von der DNA als zentralem Lebensmolekül an Strahlkraft. Stattdessen entpuppt sich proteios als gar nicht so lebloses Molekül. Proteine können Informationen weitergeben, auf die Umwelt reagieren, »mutieren« und wie bei Rinderwahn und Alzheimer sich sogar wie infektiöse Erreger vermehren und verbreiten.

»Anstatt immer auf die Qualität des Genoms zu schauen«, sagt Morimoto, »sollte man lieber die Qualität der Reparaturmechanismen für die Proteine beobachten.« Denn erst strauchele die Qualitätskontrolle der Proteine, und dann folge die Instabilität des Erbgutes. »Andersherum kann es nicht sein«, sagt Morimoto, »denn die DNA braucht die Proteine, um sich zu vervielfältigen.«

Sind also gar nicht die Gene, sondern vielmehr die Proteine die entscheidenden Taktgeber des Lebens? Nach ersten euphorischen Meldungen über die Welt der Proteinfaltung um die Jahrtausendwende war es lange Zeit still um das neue Fachgebiet. Jetzt macht die Disziplin in den USA wieder Schlagzeilen – vor allem auf den Business-Seiten der Zeitungen.

Eine Substanz aus grünem Tee kann fehlgefaltete Proteinknäule auflösen

Die größten Summen an Risikokapital streichen zurzeit Startup-Firmen ein, die Substanzen vermarkten, die in die Proteinfaltung eingreifen: Die Firma Proteostasis von Rick Morimoto zum Beispiel (arbeitet an Therapien für Lungenemphysem, Huntington-Krankheit, Diabetes), hat 45 Millionen Dollar erhalten; Link Medicine Corp (Alzheimer, Parkinson), 40 Millionen; Satori Pharmaceuticals (neurodegenerative Erkrankungen), 22 Millionen.

Befeuert wird das Interesse von Forschern und Investoren durch die Tatsache, dass ein und dasselbe Protein in verschiedenen Organen vorkommen kann und deshalb ein Medikament gegen Krebs vielleicht auch gegen Diabetes und Mukoviszidose hilft.

Die Firma Sirtis Pharmaceuticals (die gerade von GlaxoSmithKline für 720 Millionen Dollar gekauft wurde) rekrutiert Probanden für einen klinischen Versuch mit Resveratrol, einer Substanz, die auch in blauen Weintrauben steckt und die indirekt die Produktion der schützenden Chaperone ankurbelt. Damit könnte Resveratrol, so lautet die kühne Hoffnung, vielleicht sogar den Alterungsprozess verlangsamen. Offiziell ist der Test von der Zulassungsbehörde FDA jedoch nur für die Therapie von Diabetes zugelassen – die Behörde erkennt das Altern schließlich nicht als Krankheit an.

Am meisten versprechen sich die Firmen aber von einem neuen Ansatz in der Krebstherapie. Denn zum Tumorwachstum sind sogenannte Hitzeschockproteine unumgänglich. Da Tumoren schnell wuchern, kommt die Blutversorgung nicht hinterher, und die Versorgung der Krebszellen mit Nährstoffen und Sauerstoff ist prekär. Die Krebszellen überleben diesen selbst verursachten Stress nur, indem sie die Produktion von Hitzeschockproteinen ankurbeln. In Tierversuchen konnte die Blockade dieser Proteine das Krebswachstum stoppen. Nun laufen klinische Studien. Man erhofft sich davon neue Therapien gegen Lymphome ebenso wie gegen Haut- oder Brustkrebs.

Das alles klingt vielversprechend und ist doch erst der Anfang. Die Proteinfaltung ist an so vielen Lebensprozessen beteiligt, dass gezielte Eingriffe die Balance des komplexen Netzwerks gefährlich stören könnten. Während zum Beispiel Krebszellen Hitzeschockproteine für ihr Überleben missbrauchen, verhindern ähnliche Hitzeschockproteine im Gehirn, dass sich fehlgefaltete Proteine zu unverdaulichen Eiweißfasern verzwirbeln. Wer also den Krebs bekämpft, provoziert möglicherweise im Gehirn den Tod von Nervenzellen. Morimoto plädiert deshalb für individuell ausbalancierte Interventionen: »Für eine bestimmte Krankheit mag es am besten sein, den Aufbau von Proteinen zu fördern, für eine andere den Abbau.«

Auch Erich Wanker in Berlin glaubt, auf Proteingold gestoßen zu sein. Ein Doktorand fand eine vielversprechende Substanz in grünem Tee. Das Molekül mit dem komplizierten Namen Epigallocatechingallat kann im Reagenzglas und im Tierversuch riesige Knäuel fehlgefalteter Proteine – wie sie bei Chorea Huntington vorkommen – auflösen. Nun würde Wanker gerne eine Firma gründen und damit den Traum von der klinischen Anwendung seiner Entdeckung vorantreiben. Kurz vor dem Ziel aber kam die Finanzkrise dazwischen. »Im Moment ist die Zeit sehr schlecht«, sagt Wanker, »wir suchen noch nach Geldgebern.«