Die Veranlagung für viele Volkskrankheiten wird von Generation zu Generation weitergegeben. Doch nach den Genen sucht die Forschung bisher vergeblich.

Nüchtern betrachtet, muss man von einem Fiasko sprechen. Nach mehr als 20-jährigen Ermittlungen ist der Tathergang unklar. Es gibt mengenweise nebulöse Indizien und keine Verdächtigen. Polizeifahnder nennen so etwas cold case . Ein kalter Fall, der ihnen keine Ruhe lässt. Die Genetiker haben Dutzende davon.

Seit Anfang der neunziger Jahre suchen die Erbgutexperten verzweifelt nach Spuren. Ihre Hoffnung: Nach und nach sollte die aufstrebende Molekulargenetik erbliche Veranlagungen für verbreitete Volkskrankheiten enttarnen. Welche genetischen Schäden erhöhen das Risiko für Alzheimer und Bluthochdruck, Diabetes oder Schizophrenie?

Sobald die verantwortlichen Genvariationen eingekreist seien, so die Hoffnung der Wissenschaftler, würde man nicht nur die Krankheitsentstehung rekonstruieren können – sondern auch individuelle Risiken vorhersagen und damit jedem Menschen die individuell beste Vorbeugung bieten können.

 Vor allem aber sollten die Erkenntnisse der Genfahnder der Entwicklung wirkungsvoller Medikamente den Weg bahnen. Spätestens mit der Dekodierung des menschlichen Genoms um die Jahrtausendwende sahen sich die Forscher vor dem Durchbruch: Hatte man nun nicht ein vollständiges Kompendium zur Hand, das alle Spuren und Hinweise enthielt? Hochgestimmte Erwartung einte die Gelehrten: Mithilfe des Datensatzes würden sich die risikoträchtigen Gene der Menschheit rasch enttarnen lassen.

Heute ist der Eifer der Ernüchterung gewichen. Medizinisch verwertbare Befunde haben die Rechercheure bislang kaum zu bieten. Auch für halbwegs seriöse Vorhersagen zum Erkrankungsrisiko reichen die Erkenntnisse nicht. Allzu oft endete ihre Suche im Debakel.

 Alle Hoffnung der Gelehrten ruhte auf den Genome-Wide Association Studies (GWAS) , einer neuem genetischen Scannertechnik. Doch ausgerechnet das gefeierte Fahndungsverfahren erklärte einer der Stars der Szene, der Populationsgenetiker David Goldstein, im New England Journal of Medicine für weithin gescheitert. Mit GWAS werden die Erbmoleküle Zehntausender Patienten gleichzeitig auf individuelle Abweichungen durchmustert. Bei weit über einhundert solcher Untersuchungen machten die Forscher Genvarianten dingfest, die irgendwie mit den fraglichen Leiden zu tun haben. Nur, sie veraten über das erbliche Erkrankungsrisiko der Bevölkerung wenig, als Genorakel für den Einzelnen taugen sie schon gar nicht.

Vor welchem Rätsel die Forscher stehen, lässt sich ganz gut an einer vermeintlich simplen Eigenschaft besichtigen – der Körpergröße: In jeder Bevölkerung gibt es unterschiedlich große Menschen, die Spanne ist gewaltig. Diese Variation – etwa der Unterschied zwischen Lionel Messi (1,69 Meter) und Dirk Nowitzki (2,13 Meter) – unterliegt zwar Umweltfaktoren wie der Ernährung. Aber nahezu 90 Prozent davon lassen sich auf das Diktat der Erbanlagen zurückführen.

Und tatsächlich haben Wissenschaftler rund 50 unterschiedliche Gene aufgespürt, die offenbar die Körpergröße der Menschen beeinflussen. Addiert man ihre Effekte aber, lassen sich gerade fünf Prozent der Variation erklären. Offenbar sind für 37 Zentimeter der Messi/Nowitzki-Differenz andere, entscheidende Stellglieder im Erbgut verantwortlich, die den Forschern bislang verborgen bleiben.

Das wäre nicht so schlimm, sähe die Erkenntnislage bei den großen Menschheitsgeißeln nicht ähnlich trübe aus. Trotz der ergebnisarmen Suche im Dickicht der Erbanlagen ist unstrittig, dass für die häufigen Volkskrankheiten Risikogene existieren. Zwillingsstudien etwa lassen kaum Zweifel zu: Im Genpool der Menschheit existieren mächtige genetische Schalter für diese Leiden.

Malaisen wie Alzheimer, Fettleibigkeit, Asthma oder Rheuma gelten als »komplexe Leiden«. Das verwickelte Zusammenspiel von Lebensstil und Umweltfaktoren hat einen Einfluss. Aber die Gefahr einer Erkrankung hängt weitgehend von Defekten oder Varianten in einer Vielzahl von Erbanlagen ab.

Doch wo sind diese Übeltäter versteckt? »Wir haben das Genom aufgeknackt, schauen hinein – und finden nichts«, klagt Goldstein. »Es ist kaum zu glauben.« Das Rätsel beherrscht derzeit die großen Fachkonferenzen: the case of the missing heritability – der Fall der verschollenen Erblichkeit. Und natürlich stellt, wer keine Fahndungserfolge aufzuweisen hat, die gesamten Ermittlungen und alle Werkzeuge infrage. War die Methodik falsch? Stimmten die Hypothesen nicht? Wurde etwas übersehen? Oder nicht richtig gesucht?

Wo stecken die fehlerhaften Gene für die Schizophrenie oder die bipolare Depression ? Die Genomscans blieben praktisch ergebnislos. Für Diabetes Typ II können die Forscher heute auf rund 20 Genvarianten verweisen. Diese erklären aber nur ganze drei Prozent des hochgradig erblichen Risikos.

Auch beim Massenleiden Alzheimer wies eine erst im Mai dieses Jahres veröffentlichte GWAS-Untersuchung zwei neue Risikogene aus; doch zur Klärung des Erkrankungsrisikos, das räumen die Autoren gleich selbstkritisch ein, tragen sie nichts bei. Obwohl das Alzheimerrisiko zu drei bis vier Fünfteln als erblich vorbestimmt gilt, taugen bislang nur die – bereits zu Beginn der neunziger Jahre ermittelten – Varianten eines Gens namens ApoE als Verantwortliche: Etwa ein Fünftel des Gefahrenpotenzials liegt in ihnen verborgen.

Vieles spricht dafür, dass die Fahnder ein zu grobes Raster anlegen. So sind Genome-Wide Association Studies nur zur Erfassung häufiger Risikogene geeignet. Dabei werden nämlich keineswegs die vollständigen Genome der Patienten dekodiert. Stattdessen zielt die Suche auf verräterische Muster im Erbgut. Es ist so, als würde ein der Blindenschrift Unkundiger in Braille verfasste Patientenakten betasten – und dabei nach übereinstimmenden Punktmustern suchen.

Möglich wurde dies erst durch die Entdeckung von Millionen winziger Landmarken im Erbgut, sogenannter SNPs (für Single Nucleotide Polymorphisms). Es sind Veränderungen, die nur einen einzigen Genbaustein betreffen. Sie sind häufig, breit über das Erbgut gestreut und unterscheiden sich von Mensch zu Mensch. Treten bestimmte SNP-Profile stets in Zusammenhang mit einer Krankheit auf, geraten sie ins Visier der Rasterfahnder.

Längst durchmustern sie das Erbgut dabei in industriellem Maßstab. Weitgehend automatisiert, fischen Chips, die Hunderttausende winziger molekularer Sonden enthalten, zielgenau spezielle SNPs heraus. Doch auch diese Aufrüstung hat die Fachleute kaum vorangebracht; die Erblichkeit der Volkskrankheiten bleibt nach wie vor rätselhaft.

Je länger die »kalten Fälle« offen sind, desto unsicherer scheint es, ob sie mit der bisherigen Herangehensweise überhaupt gelöst werden können. Die düstere Ahnung ist die Konsequenz einer simplen Überlegung: Als Erstes sieben die Massenscreenings jene Genvarianten mit dem statistisch größten Einfluss auf die Erkrankung heraus. Auch wenn sie nur wenige Prozent der genetischen Veranlagung abdecken, sind die wichtigsten Risikogene daher wohl längst entdeckt. Die bislang Unbekannten dürften nur noch von marginaler Bedeutung für das Krankheitsgeschehen sein.

Gnadenlos rechnet Goldstein seinen Kollegen vor, welche absurde Logik ihre Befunde entfalten. Wolle man auf diese Weise das gesamte genetische Risiko für die Volksleiden enträtseln, bestünde das gesamte Erbgut bald nur aus Diabetes- und Alzheimergenen. Am Ende müsse man das gesamte Erbgut als Risikofaktor betrachten – ein sinnloser Befund. »In pointing at everything, genetics would point at nothing«, vermerkt er süffisant. »Wer auf alles deutet, zeigt auf nichts.«

Ein Schizophrenie-Gen! Noch eines! Und noch eines!

Womöglich, so schwant den Fachleuten nun, folgt die Genetik von Diabetes und Co doch anderen Regeln, als sie angenommen hatten. Unter den Rechercheuren kursiert daher längst der Verdacht, ihr gesamter Forschungsfeldzug beruhe womöglich auf einer irrigen Annahme. Danach sollte die Summe des genetischen Risikos für die Leiden in den vielen Genen zu suchen sein, von denen jedes für sich genommen nur einen geringen Einfluss ausübt. Eine ungünstige Kombination solcher Erbanlagen könnte sich dann zu einem erheblichen genetischen Risiko addieren. Ein solches Ensemble von Genen aber hätten die (technisch ausgereiften) Fahndungsmethoden enttarnen müssen. Da sie es nicht haben, ist offenbar die Hypothese falsch.

Den Veteranen in den Ermittlerteams muss das Debakel wie ein Déjà-vu erscheinen. Denn schon einmal, in den neunziger Jahren, hatten sich die Fahnder ähnlich in eine Sackgasse manövriert. In der Anfangsphase der Suche nach Risikogenen geriet vor allem die Jagd nach »Schizophrenie-Genen« fast zur Posse.

Weil etwa einer von hundert Menschen im Lauf seines Lebens an einer Schizophrenie erkrankt, lautete damals die Überlegung der Fachleute: Das genetische Risiko müsse durch einen verbreiteten Defekt in einem oder wenigen Genen hervorgerufen werden (nach dem Motto: häufige Krankheit, häufiges Gen). In großen Familien, die das Leiden über die Generationen hinweg immer wieder heimgesucht hatte, suchten die Forscher nach den Genfehlern.

Sie wurden schnell fündig (»Schizophrenie-Gen entdeckt!«). Dem Jubel aber folgte stets die Enttäuschung. Kaum hatte man in einer Familie ein verdächtiges Gen entdeckt, suchte man es auch im nächsten Clan, in dem das Hirnleiden grassierte – vergeblich. Stattdessen tauchte dort ein anderer Erbfehler auf (»Neues Schizophrenie-Gen entdeckt!«), der sich dann wiederum sonst nirgends fand. Erst recht nicht, wenn man Patienten ohne Verwandtschaftsbeziehung in großer Zahl auf die Defekte abklopfte. Bald schon sahen sich die Forscher Hohn und Spott ausgesetzt, wenn ein »Schizophrenie-Gen« in die Schlagzeilen geriet – nur um kurz darauf als vermeintliche Fehldeutung entlarvt zu werden.

Wahrscheinlich war der Verdacht meist sogar zutreffend. Bloß passte die Vielfalt nicht zum Motto, nach dem das Risiko für eine häufige Erkrankung durch häufige Gendefekte zu erklären sei. Womöglich waren die Forscher damals den genetischen Ursachen schon dicht auf den Fersen. Sie interpretierten aber ihre Indizien falsch. 

Weit befremdlicher als angenommen sind offenbar die Erbmodalitäten. Immer deutlicher zeigt sich, dass Prozesse wie etwa Wachstum und Verschaltung von Neuronennetzen im Hirn (bei der Schizophrenie, dem Autismus oder der bipolaren Störung), der Zuckerstoffwechsel in Leber und Muskel (beim Diabetes) oder die Blutdruckkontrolle in den Gefäßen letztlich vom Zusammenspiel komplexer Systeme aus vielen Erbanlagen kontrolliert werden. In diesen Räderwerken müssen eine Vielzahl von Stellschrauben existieren, bei denen jede Fehlfunktion das gesamte System aus dem Takt bringt – und bei ungünstigen Außeneinwirkungen desaströse Fehlfunktionen erzeugt.

Man könnte sich diese Mechanik wie ein gigantisches Spinnennetz vorstellen, das durch ein paar Dutzend zentraler Knoten unter Spannung gehalten wird. Gleich, welchen Knoten man kappt, das Netz wird labil. Fährt eine Windböe hindurch, kollabiert es. So könnte etwa ein traumatisches Erlebnis die Veranlagung für Schizophrenie ausbrechen lassen, ungesunde Ernährung den Diabetes in Aktion versetzen oder eine Infektion, eine Verletzung die Demenz auslösen.

Bei den Familienuntersuchungen der neunziger Jahre indessen hatte man womöglich mit Glück Defekte in einigen dieser zentralen Gene aufgespürt. Dass sie bei anderen Familien nicht gefunden wurden, hatte einen simplen Grund. Dort wurde ein anderer Defekt vererbt, der die Steuerung der Neuronenvernetzung ebenso durcheinanderbrachte und damit auf völlig anderem Wege ebenfalls die Neigung zum Ausbruch der Schizophrenie erzeugte.

Auf diese Weise, so glauben nun viele in der Forscherszene, können mehrere unterschiedliche seltene Gendefekte mit einem machtvollen Effekt bei unterschiedlichen Patienten ein einziges Krankheitsbild begünstigen. Weil sie aber für sich genommen so selten sind, entdeckt sie die GWAS-Fahndung nicht. Der Abgleich Tausender Patientengenome erzeugt nur noch unspezifisches Rauschen.

Nur noch mit blanker Gewalt können die kalten Fälle geklärt werden

Bewiesen ist dieses Szenario indessen keineswegs. Allerdings ist es die letzte denkbare Erklärung für die cold cases der Genomprofiler. Angesichts der verschlungenen Wege, auf denen das Erbgut die Körperfunktionen regelt, bleibt den Fachleuten als letzter Ausweg nur noch Forschung mit der Brechstange. Und dafür sind Megaprojekte notwendig, wie sie bereits in der Krebsforschung vorangetrieben werden: Die Entschlüsselung des kompletten Erbguts Hunderter Patienten soll bei jedem Volksleiden nun den Strauß entscheidender Gendefekte enttarnen.

Erzwingen wollen die Forscher den Erfolg nun mit gewaltigen Dekodierungsprojekten. Dabei, so das Kalkül, müssen die Hochrisikogene zwangsläufig auffallen. Besonders vielversprechend erscheint die Strategie bei Familien, in denen die Anfälligkeit für komplexe Leiden durch die Generationen vererbt wird. Erste Erbgutentzifferungen bei Autisten oder Schizophrenen bestätigen diese Vermutung bereits.

Vor wenigen Wochen, bei einer Fachkonferenz am Europäischen Labor für Molekularbiologie in Heidelberg, gab der britische Genomforscher Mark McCarthy den Kollegen daher schon mal die neue Order aus. Das Problem der verschollenen Erblichkeit könne nur die Massendekodierung der Erbanlagen vieler Patienten lösen, rief er in den Saal: »Das ist die Eleganz roher Gewalt!«