GentherapieSpritzkur für Erbleiden

Was taugt und wem hilft die erste kommerzielle Gentherapie? Nachfragen an ihren niederländischen Entwickler John Kastelein. von 

DIE ZEIT: Die Europäische Kommission hat erstmals eine kommerzielle Gentherapie zugelassen. Welche Patienten wollen Sie mit dem Medikament Glybera behandeln?

John Kastelein: Es sind Patienten, denen ein entscheidendes Enzym für den Fettstoffwechsel fehlt. Täglich nehmen wir ungefähr 100 bis 150 Gramm Fett zu uns. Das Enzym in unseren Blutgefäßen verarbeitet dieses Fett zu freien Fettsäuren, das sind Brennstoffe für unsere Muskeln. Doch einem von 500.000 Menschen fehlt dieses Enzym namens Lipoproteinlipase. In Deutschland sind es etwa 160 Patienten.

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ZEIT: Welche Auswirkungen hat das?

Kastelein: Es ist eine schreckliche Krankheit . Wenn das Fett nicht verarbeitet werden kann, steigt der Spiegel der Triglyzeride im Blut extrem an, auf mehr als das 20-Fache des Normalwertes. Dadurch entzündet sich die Bauchspeicheldrüse. In den vergangenen zehn Jahren sind zwei meiner Patienten gestorben – ein 18-jähriger Junge und ein erst elf Jahre altes Mädchen. Mit moderner Technik können die meisten Patienten heute überleben, aber sie haben immer wieder extreme Bauchschmerzen. Frauen sagten uns, dass die Schmerzen doppelt so stark seien wie Geburtsschmerzen.

ZEIT: Wie wurden Patienten bisher therapiert?

Kastelein: Es gibt noch kein Medikament , das hilft. Die Patienten können nur ihren Fettkonsum extrem einschränken. Normale Menschen nehmen ungefähr 30 Prozent ihrer Kalorien in Form von Fett zu sich. Die Patienten reduzieren das Fett in ihrer Nahrung auf ein Minimum. Aber das ist ein Problem: Sie können im Supermarkt kaum etwas finden, das kein Fett hat. Ein Junge hat mal Bier getrunken. Er wusste nicht, dass der Alkohol darin in Fett umgewandelt wird, und starb. Wir haben versucht, das Enzym zu spritzen, aber es verschwand nach nur zehn Minuten aus dem Kreislauf. Jetzt wollen wir die Muskeln stattdessen mit dem richtigen Gen versorgen.

ZEIT: Und wie funktioniert das?

Kastelein: Hier in Amsterdam haben wir das Verfahren vor sechs Jahren zum ersten Mal beim Menschen getestet. Man infiziert die Muskelzellen unterhalb der Gürtellinie mit einem Virus, das die genetische Information in die Zellen trägt, damit sie das richtige Enzym produzieren können. Das Virus wird einfach in die Muskulatur gespritzt. Unglücklicherweise braucht man sehr viele Injektionen – mindestens 60. Deshalb bekommen die Patienten vorher eine Rückenmarksbetäubung, damit sie nichts spüren. Wir konnten zeigen, dass die Muskelfasern wirklich anfangen, dieses Enzym zu produzieren. Man kann der ersten kommerziellen Anwendung der Gentherapie eine große Bedeutung beimessen. Wissenschaftlich gesehen ist es aber ein kleiner Schritt.

ZEIT: Als Fähre für das richtige Gen benutzen Sie ein spezielles Virus namens AAV. Warum?

Kastelein: Sehr viele Menschen kommen mit diesem Virus im Laufe ihres Lebens in Kontakt, aber es macht uns nicht krank. Wir haben einen Subtyp des Virus ausgesucht, der Muskelzellen infizieren kann. Dasselbe Virus wird auch bei anderen Erkrankungen getestet.

ZEIT: Wie steht es mit der Sicherheit? Vor 13 Jahren starb Jesse Gelsinger in den USA nach einer Gentherapie mit einem Virus. Bei der Behandlung einer Immunschwächekrankheit im Jahr 2003 erkrankten Patienten an Leukämie . Die gesamte Gentherapie ist in Verruf geraten.

Kastelein: Bei Jesse Gelsinger wurden die Viren in die Venen injiziert. Und vorher hatte man Sicherheitsaspekte nicht genug erforscht, zum Beispiel die Virusmenge, die man noch sicher in Venen spritzen kann. Deshalb gehen wir den Weg in die Muskeln. Es bleibt also lokal, nur sehr wenig gelangt in den Kreislauf. Und ob Krebs entsteht, hängt davon ab, wo die Genfähre das Reparaturgen im menschlichen Erbgut einbaut. Mit dieser Art von Virus und Gen haben wir keine Probleme, weil keine Krebsgene aktiviert werden.

ZEIT: Es sind erst sechs Jahre vergangen, seit der erste Patient behandelt wurde; insgesamt sind es höchstens ein paar Dutzend gewesen. Manche Viren lösen erst Jahrzehnte nach einer Infektion Krebs aus. Wie können Sie sicher sein, dass das nicht doch noch geschieht?

Kastelein: Es stimmt: Die Zahl der Patienten reicht nicht aus und auch die Zeitspanne nicht, um das mit letzter Sicherheit sagen zu können. Aus diesem Grund sollten alle Behandelten registriert und ihr Leben lang beobachtet werden. So eine Therapie gehört an eine akademische Klinik, wo man sich mit der Krankheit und den Risiken auskennt.

ZEIT: Könnte sich das Virus im Körper der Patienten vermehren und sie dann Angehörige oder Freunde anstecken?

Kastelein: Das ist ausgeschlossen, weil die Gene für die Vervielfältigung aus dem Virus herausgenommen worden sind.

ZEIT: Sind Sie sicher, dass AAV nicht mit anderen Viren Gene austauscht und so wieder ansteckungsfähig wird – wie es bei den Impfstoffen gegen Polio gelegentlich geschieht?

Kastelein: Das ist für AAV unmöglich. In den USA , wo man nach dem Gelsinger-Fall extrem vorsichtig ist, hat die Universität von Pennsylvania jetzt die Erlaubnis von den Behörden bekommen, diese Viren einzusetzen.

ZEIT: Gene des Virus könnten in Eierstöcke oder Hoden gelangen und auf die Nachkommen der Patienten übertragen werden.

Kastelein: Im Tierversuch wurde nie etwas von den Viren in Keimdrüsen gefunden. Aber das ist natürlich eine Frage der Messempfindlichkeit. Es könnte Viren geben, die diese Organe tatsächlich erreichen, ohne dass man es nachweisen kann. Aber AAV baut die Gene nicht in das Erbgut ein. Deshalb ist es sehr unwahrscheinlich, dass es in das Genom einer Sperma- oder Eizelle gelangt. Niemand kann eine hundertprozentige Garantie geben, dass dies nicht doch geschieht. Deshalb haben wir mit Patienten begonnen, die schon 40 oder 50 Jahre alt waren und wahrscheinlich keine Kinder mehr bekommen. Besser wäre es natürlich, die Behandlung in der Kindheit anzufangen. Aber damit können wir erst beginnen, wenn wir genug Erfahrung mit Erwachsenen haben.

ZEIT: Sollten sich behandelte Patienten, bevor sie ein Kind zeugen, lieber testen lassen?

Kastelein: Das wäre eine Möglichkeit. Sie könnten vielleicht auch vor der Therapie Keimzellen einfrieren lassen. Aber über diese Dinge hat noch niemand genauer nachgedacht.

ZEIT: Auch die Effizienz der Gentherapie gilt als fragwürdig. Manchmal hielt der Effekt nur sehr kurz an. Wie sieht es bei Ihren Patienten aus?

Kastelein: Wir mussten unsere Studie vorzeitig abbrechen. Denn wir hatten angenommen, der beste Indikator für eine funktionierende Therapie sei eine dauerhafte Senkung des Fettspiegels. Anfangs sahen wir auch ein Absinken, aber nach zwei bis drei Monaten steigt der Spiegel wieder. Wir dachten, die Therapie habe versagt. Aber die Patienten hatten viel seltener Bauchschmerzen und Bauchspeicheldrüsenentzündungen.

ZEIT: Was war passiert?

Kastelein: Die normale Messung der Triglyzeride unterscheidet nicht zwischen Fett aus den Gedärmen und dem Fett, das aus der Leber stammt. Die Gentherapie reduziert die Fettausschüttung aus den Gedärmen, weil das Enzym es dort abbauen kann. Fett aus der Leber kann es nicht so gut abbauen. Doch die Entzündungen der Bauchspeicheldrüse werden vom Darmfett verursacht. Eine kanadische Patientin hatte einige Schwangerschaften. Das erhöht den Fettspiegel zusätzlich – ein Albtraum. Nach der Gentherapie erlebte sie eine normale Schwangerschaft und bekam ein gesundes Kind.

ZEIT: Mussten Sie immer wieder spritzen? Wie lang hielt der Effekt an?

Kastelein: Bei Hunden sind jetzt schon mehr als zehn Jahre dokumentiert, bei Menschen fünf bis sechs Jahre – und es funktioniert immer noch.

ZEIT: Wie viele der behandelten Patienten sind völlig gesundet?

Kastelein: Keiner. Aber sie haben sehr viel seltener Bauchschmerzen, ihr Leben ist tausendmal besser als vorher. Allerdings haben sie wieder große Probleme, wenn sie sehr fett essen. Sie müssen sich so gesund wie möglich ernähren und sollten keinen Alkohol trinken.

ZEIT: Brauchen sie keine weiteren Injektionen?

Kastelein: Das wissen wir noch nicht. Wir überlegen allerdings, ob wir nicht doch mehrmals behandeln sollten. Wir würden auch gerne die Wirkstoffmenge erhöhen, die in den Kreislauf kommt.

ZEIT: Gab es andere Nebenwirkungen?

Kastelein: Nein, nichts. Das ist schon erstaunlich. Die Patienten werden in einer Isolierstation behandelt. Wir haben Kittel getragen und Masken. Nach 60 Injektionen und nach einer Stunde geht der Patient nach Hause, und es gibt keinerlei Probleme. Das hatten wir nicht erwartet.

ZEIT: War die Entwicklung des Impfstoffs sehr teuer?

Kastelein: Ein dreistelliger Millionenbetrag. Die niederländische Regierung, unsere nationale Forschungsgemeinschaft und Wagniskapitalgeber haben viel Geld aufgebracht.

ZEIT: Aber die wenigen Patienten werden nur einmal behandelt. Wie teuer wird die Behandlung?

Kastelein: Ich bin nicht bei der Firma uniQure angestellt, sondern Professor an der Universität Amsterdam. Ich habe keine Ahnung, was die Therapie kosten wird. Aber sie wird wahrscheinlich teuer. Man sollte jedoch bedenken, dass die häufigen Behandlungen auf Intensivstationen auch sehr teuer sind. Es wird eine interessante Diskussion über die ökonomischen Aspekte dieser Methode geben.

ZEIT: Welche Erbkrankheiten könnten als nächste per Gentherapie behandelt werden?

Kastelein: Genetisch bedingte stark erhöhte Cholesterinspiegel, die sehr früh zu Herzinfarkten führen, schon ab sechs Jahren. Überall in Europa und in den USA wird an Gentherapien für verschiedene Erkrankungen gearbeitet.

ZEIT: Wann werden die ersten Patienten in Deutschland mit Glybera behandelt?

Kastelein: Nächstes Jahr, mit einem Fragezeichen.

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Leserkommentare
    • Erkos
    • 08. November 2012 18:16 Uhr

    Es würde mich wirklich mit großer Freude erfüllen, würde hier ein Weg zur Minderung von Leiden gefunden. Mehr kann man nicht erwarten. Wir alle haben nur ein Leben und dieses eine unter so häufigen und starken Schmerzen leben zu müssen ist ein Alptraum. Den Wissenschaftlern viel power und einen langen Atem!

  1. Wobei ich förmlich damit rechne, dass jeden Moment die Fortschrittsfeinde mit ihren irrationalen Ängsten und auf das Schlagwort "Gen" anspringen...

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