Lange stand er im Schatten seines übermächtigen Vaters Gérard Depardieu. Seine Hassliebe zu ihm beschrieb Guillaume in einer 2004 auf Deutsch veröffentlichten Autobiografie ( Im Schatten meines Vaters) . Schon als Jugendlicher war er auf die schiefe Bahn geraten - er konsumierte Alkohol und Drogen und wurde von einem Jugendgericht verurteilt. 

Als 20-Jähriger spielte er gemeinsam mit seinem Vater die Hauptrolle in dem Film Tous les matins du monde . Der Sohn verkörperte die Figur eines Geigenspielers in jungen Jahren, der Vater übernahm die Rolle mit fortgeschrittenem Alter. Regisseur Alain Corneau sagte: "Ich habe ihn unendlich geliebt. Er war ein wunderbarer Junge, ein wunderbarer Schauspieler." 

1995 wurde Depardieu bei einem Motorradunfall schwer verletzt. Ein Koffer war von einem vorausfahrenden Auto heruntergefallen. Depardieu wurde 17 Mal operiert und litt unter Infektionen, die sich durch seinen anhaltenden Drogenkonsum noch verschlimmerten. Gegen den Rat der Ärzte entschied er sich für eine Amputation des betroffenen Beins. Während seines Krankenhausaufenthaltes widmete er sich der Musik und verfasste unter anderem eine Oper. 

Guillaume Depardieu hat eine Tochter mit der Schauspielerin Élise Ventre, mit der er mehrere Jahre verheiratet war. Vor fünf Jahren war er wegen einer Schießerei zu neun Monaten Haft auf Bewährung verurteilt worden. Im vergangenen Juni verurteilte ihn ein Gericht zu zwei Monaten Haft wegen Trunkenheit am Steuer seines Motorrollers.