Pharmaskandal Das Tamiflu-Geheimnis

Pharmariese Roche verdiente dank Vogelgrippe und H1N1 Milliarden mit dem Influenza-Mittel. Zurückgehaltene Studien lassen an dessen Wirksamkeit zweifeln.

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Eine Krankenschwester im indonesischen Yogyakarta hält eine Packung Tamiflu in die Kamera. 2009 suchte die Schweinegrippe auch das asiatische Land heim.

Mit nichts Geringerem als dem Versprechen, Grippeviren zähmen zu wollen, brachte der Pharmakonzern Roche zur Jahrtausendwende sein Medikament Tamiflu auf den Markt. Die Arznei mit dem verheißungsvollen Handelsnamen ("tame" bedeutet übersetzt "zähmen" und "flu" steht für "Grippe") wurde zum Blockbuster – zumindest als die Welt im vergangenen Jahrzehnt eine Pandemie fürchtete und eine andere erlebte. Die Angst vor der Vogelgrippe H5N1 im Jahr 2005 und die Kontinente überspannende Schweinegrippe 2009 bescherten Roche Milliardenumsätze. Hatte doch die Weltgesundheitsorganisation WHO den Staaten der Erde empfohlen, das Medikament für den Notfall einzulagern.

Regierungen vertrauten auf die Zusicherungen, dass Tamiflu die Ausbreitung von Grippeviren in infizierten Menschen hemmt. Dadurch würden die Symptome Erkrankter gelindert und schwere Verläufe – etwa mit Lungenentzündungen bis hin zum Tod – verringert. Die Erreger könnten so nur noch eingeschränkt auf weitere Menschen übertragen werden. Im Ausnahmezustand einer gefährlichen Influenza-Welle mit einem unbekannten Virus, gegen den es noch keinen Impfstoff gibt, wäre dies zunächst die einzige pharmakologische Waffe.

Doch mittlerweile ist nicht nur fraglich, ob der Wirkstoff Oseltamivir überhaupt Grippeerreger bändigen kann. Pharmawächter haben darüber hinaus erhebliche Zweifel an der Unbedenklichkeit der Influenza-Arznei. Sie rücken den Pharmakonzern Roche ins Zwielicht. Die Geschichte vom Erfolg Tamiflus gründet möglicherweise auf geschönten Ergebnissen, zurückgehaltenen Studien, von Roche abhängige Autoren und dem Versagen von Regulierungsbehörden.

Die ungeheuerlichen Vorwürfe sind nicht neu. Bereits 2009 hatte der Epidemiologe Tom Jefferson zusammen mit Forscherkollegen eine Analyse für die Cochrane Collaboration veröffentlicht. Hinter der Organisation steht ein internationales Netzwerk von Wissenschaftlern und Ärzten, die systematisch Studien auf ihre Aussagekraft abklopfen und Übersichtsarbeiten erstellen, um Therapien unabhängig zu bewerten.

Autoren der Studie, die Oseltamivir Wirksamkeit bescheinigte, waren von Roche

Damals, auf dem Höhepunkt der Schweinegrippe-Pandemie, baten die britische und die australische Regierung Jefferson und sein Team, die Daten zur Wirkung von Neuraminidase-Hemmern neu zu bewerten. Zu diesen Stoffen zählt neben dem Wirkstoff Oseltamivir in Tamiflu auch Zanamivir im Grippemedikament Relenza des Roche-Konkurrenten GlaxoSmithKline.

Daraufhin meldete sich ein japanischer Kinderarzt bei den Wissenschaftlern und brachte sie auf eine unglaubliche Spur. Es stellte sich heraus, dass die positive Bewertung von Tamiflu vor allem auf einer Arbeit aus dem Jahr 2003 beruht. Darin hatten Forscher um Hauptautor Laurent Kaiser, der heute am Genfer Universitätsklinikum forscht, zehn klinische Studien analysiert und dem Grippemittel bescheinigt: Die Einnahme des Wirkstoffs Oseltamivir senke bei Influenza-Patienten die Wahrscheinlichkeit, im Krankenhaus behandelt zu werden, um 59 Prozent. Neun von 1.350 mit Tamiflu versorgten Erkrankten mussten in die Klinik, 18 von 1.063 Patienten, die ein Placebo bekamen. Die Häufigkeit wegen schwerer Komplikationen, wie etwa einer Lungenentzündung, Antibiotika zu benötigen, sank zudem laut Kaiser für Erkrankte, die das Mittel schluckten. Nur 45 von 368 Patienten, die den Wirkstoff Oseltamivir erhielten, mussten sich gegen eine Lungenentzündung behandeln lassen. Dagegen benötigten 74 von 401 Grippekranken Antibiotika. Sie hatten statt Tamiflu ein Placebo geschluckt.

Ein Blick auf die sechs Autoren der Analyse offenbart, dass vier von ihnen zum Zeitpunkt der Studie bei Roche angestellt waren und einer von ihnen als Berater von dem Pharmakonzern bezahlt wurde. Die Gruppe um Cochrane-Mitarbeiter Jefferson recherchierte weiter und entdeckte, dass acht der zehn von Kaiser geprüften klinischen Tamiflu-Studien niemals veröffentlicht worden sind. Mehrere Aufforderungen an das Unternehmen Roche, die Daten zugänglich zu machen, blieben ungehört.

"Wir fanden heraus, dass ein Großteil an Studien, dazu gehören die Daten von 60 Prozent der Menschen, die an randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase III Studien teilnahmen, niemals veröffentlicht worden sind", sagt Tom Jefferson. Diese mit zufällig gewählten Testpersonen durchgeführten Studien sind allerdings entscheidend, um den nötigen Wirksamkeitsnachweis für ein Medikament wie Tamiflu zu erbringen, damit es zugelassen werden kann. Zu den unpublizierten Studien zählt auch "der größte Behandlungstest, der jemals mit Oseltamivir unternommen worden ist", sagt Jefferson. "Dieser schloss allein 1.400 Menschen aller Altersklassen ein."

Für Gerd Antes, den Leiter des deutschen Cochrane-Zentrums, ist das nicht hinnehmbar: "Die Öffentlichkeit hat nicht die geringste Chance, die Daten vollständig zu sehen", sagte er in der Sendung Forschung Aktuell vom Deutschlandradio. Man wisse inzwischen, dass es zu Tamiflu mehr als 100 Studien gegeben habe. Die meisten Daten blieben aber unzugänglich. Jefferson und sein Team hätten "in Detektivarbeit" den Forschungsergebnissen nachgespürt und dank Informationsfreiheitsgesetzen zumindest einen Teil der Studien sichten können, die zumindest den Zulassungsbehörden zur Verfügung gestellt worden waren.

Vergangene Woche veröffentlichten Jefferson und sein Team dann ihre überarbeitete Analyse zu Neuraminidase-Hemmern, mit dem Fokus auf Tamiflu, dem am weitesten verbreiteten Grippemittel dieser Art. Das Ergebnis ist ernüchternd. Nach dem Durchkämmen von 16.000 Seiten klinischer Daten des Pharmakonzerns und von der amerikanischen, europäischen sowie japanischen Arzneiaufsicht schließen die Cochrane-Experten: Tamiflu verringere die Dauer von Grippesymptomen bei Erkrankten, die im Schnitt bei 160 Stunden liegt, um etwa 21 Stunden. Viel wichtiger aber: Es fehlen in den Studienprotokollen nach Ansicht der Forscher ausreichende Belege, die die Einschätzung erlauben, der Wirkstoff Oseltamivir könne schwere Komplikationen während einer Influenza verringern und die Übertragung von Viren einschränken. Dies waren aber entscheidende Argumente für viele Regierungen, Tamiflu überhaupt für den Pandemiefall zu horten.

Deutsche Zulassungsbehörde sieht keinen Handlungsbedarf

Der Pharmakonzern Roche widerspricht der Cochrane-Veröffentlichung vehement: "Tamiflu stoppt die Vermehrung des Influenza-Virus", ließ das Unternehmen mitteilen. Das Medikament sei "nachweislich wirksam und im Allgemeinen gut verträglich für die Behandlung und Vorbeugung einer Influenza bei Erwachsenen und Kindern". Zudem habe die Arznei während der Schweinegrippe-Welle 2009 "Leben gerettet und Krankenhausaufenthalte reduziert". Ähnlich sei es während der saisonalen Influenza, in der Tamiflu von Ärzten verschrieben werde. 90 Millionen Menschen in mehr als 80 Ländern seien bereits mit dem Oseltamivir-Präparat behandelt worden – darunter 20 Millionen Kinder.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte will den Bericht der unabhängigen Pharmawächter sorgfältig prüfen. Handeln müsse man aber vorerst nicht. "Nach derzeitigem Kenntnisstand hat sich an der positiven Nutzen-Risiko-Bewertung von Tamiflu bei bestimmungsgemäßer Verwendung nichts geändert", lautet die offizielle Einordnung. Zudem seien im Zulassungsverfahren auch die nicht publizierten Studien zum Grippemedikament berücksichtigt worden – wie es üblich sei. Die nun diskutierten Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen seien "keinesfalls neu". Sie fänden sich auch in den Fachinformationen zu Tamiflu, die etwa auf der Website der Europäischen Arzneimittelbehörde Ema zu finden sind.

Daran zweifeln Jefferson und seine Kollegen. Schließlich kommt Roche seit mehr als zwei Jahren seinem Versprechen nicht nach, die bislang unveröffentlichten Studiendaten den Cochrane-Experten zukommen zu lassen. Im British Medical Journal hatte der Konzern 2009 genau dies angekündigt. Tatsächlich übermittelte Roche aber nur etwa 3.200 Seiten. Die seien nach Ansicht des Konzerns ausreichend. Explizit angefragte Unterlagen verweigert der Konzern bislang und hinterlässt den Eindruck einer verkehrten Welt: Wenn der Überprüfte entscheidet, was die Prüfer für Daten erhalten, scheint eine unabhängige Analyse unmöglich.

Für den Pharmaexperten Gerd Antes ist dies ein gewohntes Verhalten. "Die unterbleibende Veröffentlichung von Studien ist ein chronischer Skandal im Medizin- und Forschungssystem", sagt er. "Das ist allgemein bekannt."  Ziel der Cochrane-Gruppe ist es, den "Publikationsbias" abzuschaffen. Gemeint ist die Tatsache, dass Studien mit positiven oder gar erwünschten Resultaten eher veröffentlicht werden als jene mit negativen oder uneindeutigen Ergebnissen.

Mittlerweile haben sich auch Experten der amerikanischen Seuchenbehörde CDC sowie ihrem europäischen Pendant ECDC sich zur Cochrane-Überprüfung geäußert. Zwar habe man den gesamten 200-Seiten Bericht von Jefferson noch nicht eingehend prüfen können, doch gebe es darin ein grundsätzliches Problem. "Jefferson berücksichtigt keine Beobachtungsdaten", sagte etwa Angus Nicoll, der Leiter des Influenza-Programms am ECDC dem Center for Infectious Disease Research and Policy der Universität von Minnesota. Diese Daten seien zwar schwach, "aber sie deuten gehäuft auf eine schützende Wirkung" von Tamiflu hin. Dies habe man während der Schweinegrippe-Pandemie verfolgen können, sagte Nicoll. "Sich nur auf klinische Daten zu verlassen, kann in die Irre führen. So wird aus dem Nichtvorfinden von Beweisen für die Wirksamkeit gleich ein Beweis für das Nichtvorhandensein einer Wirksamkeit."

Hätten die Staaten das Mittel also nicht einlagern sollen?

Zudem verwies Nicoll auf eine Studie der beiden Forscher Miguel Hernan und Marc Lipsitch von der Harvard-Universität. Beide hätten ebenfalls die Daten der ursprünglich für das Vertrauen in Tamiflu verantwortlichen Analyse des Schweizers Laurent Kaiser untersucht. Sie kamen zu Ergebnissen, die sich mit den Aussagen über Tamiflu von Roche und den Zulassungsbehörden decken. "Ihre Resultate zeigen, dass es Belege für verringerte Komplikationen bei Patienten mit saisonaler Grippe gibt (die Tamiflu eingenommen hatten)", sagte Nicoll.

Derzeit steht im Zweifel also Aussage gegen Aussage. Es bleibt auch die Frage, ob das Geld, das Regierungen weltweit in Tamiflu investierten, verschwendet worden ist. Bei der Einlagerung von antiviralen Arzneimitteln gelte in der Politik auch der Grundsatz, besser ein Medikament als Risikoversicherung in der Hinterhand zu haben, als gar keines, sagt der deutsche Cochrane-Chef Antes. "Vielleicht hat man das Glück, dass es dann soweit hilft, wie die Optimisten sagen." Wer will schon seinem Land ein Medikament vorenthalten, was möglicherweise im Notfall hilfreich sein könnte? Letztlich müsse aber die Forderung wiederholt werden, sagt Antes, die seit Jahren auf dem Tisch sei: "Alles, was in der Forschung gemacht wird, muss publiziert werden."