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Vor fünf Jahren wurde das menschliche Erbgut entziffert. Forscher versprachen eilig, bald würden Krebs und Co. für immer besiegt. Tatsächlich lernen Mediziner gerade erst, das neue Wissen zu nutzen.

Lesen kann eine Waffe sein, besonders wenn es nur um vier Lettern geht und der Gegner Krebs heißt. Der Kampf von Torsten Haferlach ist friedlich, wenngleich blutig. Ein Tropfen pro Patient genügt ihm für seinen Feldzug gegen die Leukämie. Gegenüber dem Klinikum Großhadern hat Haferlach gerade sein neues Büro bezogen. Der Hämatologe und Onkologe betreut im frisch gegründeten Münchner Leukämielabor für das Schweizer Pharmaunternehmen Roche die weltweit größte Genchipstudie mit bislang 1700 Patienten, über 4000 weitere sollen noch dazukommen.

»Genchip«, Gen und Chip, Erbgut und Technologie: Das weckt Erinnerungen an den 26. Juni des Jahres 2000, als die Welt den »Bauplan des Lebens« zu erblicken glaubte. Den Spitzen von Wissenschaft und Politik präsentierten US-Präsident Bill Clinton, Forscher Francis Collins und DNA-Unternehmer Craig Venter die erste draft version, eine »Vorabversion« des Humangenoms, der Gesamtheit unseres Erbguts: eine Chiffre von drei Milliarden Lettern Länge, bestehend aus den Buchstaben A, T, C und G (siehe Kasten).

Im Weißen Haus herrschte eine Atmosphäre, die an wissenschaftliche Großtaten wie die Mondlandung, die Ausrottung der Pocken oder die Entdeckung der Relativitätstheorie erinnerte. Bill Clinton sagte, das Humangenomprojekt (HGP) enthülle »die Sprache, in der Gott das Leben schuf«, und in der allgemeinen Euphorie druckte die Frankfurter Allgemeine Zeitung gleich ein ganzes Feuilleton voll mit »ACCCAA AGAACT ATAAAT CATGCT ... GAAAAG TGCTGG AAGGCC AGTTTT ... AGAGTG ATGGTC ATCATC ATTGCC«.

Dass in den Nachrichten rund um den Globus gleich eine »Entschlüsselung« des Genoms und der »Durchbruch im Kampf gegen Krankheiten« gemeldet wurde, liegt bis heute wie ein Fluch auf dem Menschheitsprojekt: Denn auch fünf Jahre nach dem großen Tamtam gibt es noch keine »Humangenom-Medikamente«, ist weder der Krebs besiegt noch der Text entschlüsselt, den die Menschen der Doppelhelix aus ihrem Zellkern entlockt hatten. Das gewaltige Potenzial dieses ACGT-Dossiers zeigt sich aber bereits an anderer Stelle.

Zum Beispiel in Großhadern bei Torsten Haferlach und seinen Genchips. Er will die Überlebenschancen bei Leukämie vom »Risikofaktor« Mensch abkoppeln, und zwar mit Werkzeugen für genauere oder besser noch persönlichere Diagnosen. »Um eine Leukämie heute richtig zu beurteilen, braucht es vor allem eines: viel Erfahrung«, sagt Haferlach. Fehlt diese Erfahrung, wird die Klassifizierung in eine der mehr als 15 Untergruppen zum Vabanquespiel - genauso wie die weitere Therapie. »Selbst wenn alles bestens läuft, sind die Ergebnisse unserer heutigen Standardmethoden in verschiedenen Laboren nur zu maximal 80 bis 92 Prozent reproduzierbar.« Das bedeutet: Die übrigen 8 bis 20 Prozent sind potenziell todbringende Fehldiagnosen. Ein daumennagelgroßer Genchip soll sie auf maximal fünf Prozent drücken.

Es geht weder um Silizium noch um Computerteile, die mit DNA rechnen. »Chip« heißen die Plastikträger wegen ihrer flachen Form. Ihr Prinzip klingt relativ simpel: Die zu testenden Gene werden vom Hersteller nach Wunsch in den Blankochip implementiert. Dazu kann er aus einer Bibliothek wählen, die das ganze Menschengenom umfasst - Kopien des HGP-Manuskripts aus A, C, G und T. Das ist der Bausatz. Kunden wie Haferlach bestellen Chips mit Genen, die für ihren Forschungsgegenstand eine Rolle spielen, 33 000 sind es derzeit beim Leukämientest. Sie sind auf winzigen Feldern verankert, nicht in Form der leiterförmigen Doppelspirale, sondern nur als eine Hälfte davon. Chemisch längs getrennt wie Puzzlestücke, zu denen es jeweils genau ein passendes Teil gibt (siehe Infografik). So können hier Gene aus einer Probe, etwa einem Tropfen Patientenblut, andocken: Thymin an Adenin, Cytosin an Guanin - Irrtum ausgeschlossen, dafür bürgt die Anziehung zwischen den Basenpaaren.

Haferlach und seinem Forscherteam bleibt der zweite, schwierigere Part, die Auswertung der ungeheuren Datenmenge: eine schier endlose Liste mit den Werten »angedockt«/»nicht angedockt«. Ein fokussierter Laserstrahl tastet dazu jedes Feld des Chips einzeln ab. Weil die Probe mit einem Fluoreszenzmarker präpariert wurde, entsteht so ein leuchtendes Pixelmuster auf dem Bildschirm: Farbe und Leuchtkraft eines Kästchens enthüllen, ob und wie aktiv das jeweilige Gen ist - hübsch zwar, aber völlig kryptisch. »Hier müssen Bioinformatiker mit Hilfe der Software Muster finden, die nur bei den einzelnen Leukämievarianten auftreten«, erklärt Torsten Haferlach.

Mit dem HGP-Wissen werden Computer auf Rasterfahndung in dem Kästchenmuster aus unterschiedlichen Farben und Helligkeiten geschickt. So suchen die Münchner nach unterschiedlichen Genmustern, charakteristischen ACGT-Spuren der verschiedenen Leukämietypen. Bislang seien die Ergebnisse überraschend positiv, sagt Haferlach: Über 95 Prozent der High-Tech-Diagnosen waren reproduzierbar. Vor der geplanten Markteinführung Anfang 2007 muss die Zahl der dafür nötigen Gene auf dem Chip noch um den Faktor 1000 verringert werden, aus Kostengründen. »Vielleicht 300 Gene werden dann ausreichen, um die spezifische Leukämie-Subgruppe zuverlässig zu diagnostizieren«, sagt Haferlach.

In Potsdam hat auch André Rosenthal vor wenigen Monaten ein neues Domizil bezogen. Er hat den deutschen Beitrag zum Humangenomprojekt maßgeblich geprägt. Auch er wurde von der Washingtoner Euphorie-Show im Juni 2000 angesteckt. Damals versprach er Genmedikamente »in acht bis zehn Jahren«. Das nimmt er mittlerweile zurück. Trotzdem macht er heute nicht frustriert in Immobilien oder Hustensaft, sondern forscht weiter. Mit dem Genom.

»Signature Diagnostics« steht an der Glastür des gelben Backsteinbaus, gut eine Hand voll Menschen sind in den hellen Büroräumen und Labors beschäftigt. »Ich wollte wieder dahin, wo das Genomprojekt Mitte der 80er Jahre angefangen hat«, sagt Rosenthal. Damit meint er den Kampf gegen den Krebs.

»Wir entwickeln diagnostische Tests, mit denen wir vorhersagen können, welche Chemotherapien bei Darmkrebspatienten wirken und wie ihre Prognose ist«, sagt er und erklärt das Dilemma der Ärzte: »Die wissen, dass nur maximal 30 Prozent der Patienten auf eine Chemotherapie ansprechen, aber nicht, welche.« So nehmen mindestens 70 Prozent der Patienten die hochgiftigen Medikamente umsonst, oft mit enormen Nebenwirkungen.

Natürlich gibt es schon heute eine Klassifizierung von Tumoren, nach denen Chirurgen, Pathologen und Onkologen die weitere Therapie festlegen: Form und Ausbildung der Tumorzellen, Größe des Tumors und Metastasenbefall spielen dabei eine Rolle. Das Ergebnis dieser Bewertung hat sehr viel mit der Erfahrung des Pathologen zu tun - aber mit der Überlebenschance des Patienten oft nichts. »Die Beurteilung des Tumors nach rein zellmorphologischen Kriterien beruht auf der falschen Annahme, dass die Morphologie wesentlich die Aggressivität des Tumors bestimmt«, kritisiert Rosenthal. Nur gab es bislang eben keine besseren Kriterien. So werden in Deutschland jährlich rund 30 000 Darmkrebspatienten nach einer Tumoroperation als »geheilt« entlassen, bei denen eine begleitende Chemotherapie unnötig schien. »Doch nach zwei bis drei Jahren kommt ein Viertel dieser Patienten wieder - mit Fernmetastasen.« Die meisten sterben daran. »Hätten diese Patienten rechtzeitig eine begleitende Chemotherapie bekommen, wäre ihre Prognose entscheidend besser.«

Chemo oder nicht, und wenn ja: welche? So heißt die Überlebensfrage für André Rosenthal. Dazu untersucht er die Tumorzellen-DNA von Darmkrebspatienten über den gesamten Verlauf ihrer Krankheitsgeschichte. In den Genschnipseln vom Chip sucht er nach den entscheidenden Merkmalen, an denen sich sicher erkennen lässt: Auf welche Therapie wird der Patient ansprechen? Wird der Tumor später Metastasen bilden? Der Genchip als Prognoseinstrument - hier für Darmkrebs, in München für Leukämie.

Die Chips sind die ersten Anwendungen des Humangenom-Manuskripts, dessen DNA-Sequenzen erst den Fundus für das riesige Basenpuzzle lieferten. Wohl auch weil das Verfahren, obwohl technologisch anspruchsvoll, inhaltlich doch eher banal ist. Um Andockmuster und Parallelen im Krankheitsbild zu vergleichen, ist ein tieferes Verständnis der Genfunktionen nicht nötig. Das hilft beim Tempo.

Das ist nützlich, spannend, potenziell hilfreich. Nur, war nicht von einem »Bauplan« die Rede? Von der »Entschlüsselung« des »Quellcodes« des Lebens - so als sei Gesundheit ein Text, in dem Ärzte bloß noch die Tippfehler ausmerzen müssten?

Vom Status »fast fertig« konnte 2000 beim besten Willen keine Rede sein. Im Kleingedruckten hieß es damals, dass 97 Prozent des Genoms kartiert seien, 87 Prozent entziffert und gerade 24 Prozent lesefertig. Mittlerweile sind 99 Prozent lesefertig, und damit fangen die Fragen erst an: Welches der schätzungsweise 500 000 Proteine im menschlichen Körper wird in welchem DNA-Abschnitt beschrieben? Was sind die Funktionen jedes Proteins, und in welchem Zelltyp kommt es zum Einsatz? »Gentechnische Entwicklungen setzen immer die Identifizierung des genetischen Codes für ein Protein voraus«, erklärt Hugues H. Bogaerts, Vizepräsident bei GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals in Rixensart bei Brüssel. »Dann wird der genetische Code in einen lebenden Organismus eingebaut, fängt an, das Protein zu produzieren, und man kann damit alles tun, was man möchte - beispielsweise einen Impfstoff daraus machen.«

Proteine sind die Hauptangriffsziele für pharmazeutische Wirkstoffe. Rund 500 solcher »Targets« kannte man zu Beginn des Human Genome Projects. Mit den Daten des HGP wird sich diese Zahl vervielfachen - und damit die Chancen auf neue, effektive Therapien.

Nach der Roten Liste, dem Gesamtverzeichnis aller zugelassenen Wirkstoffe, sind derzeit von 2359 ganze 3,4 Prozent auf dem deutschen Markt gentechnisch erzeugt. Von den 11 381 Wirkstoffen in der Entwicklung sind es hingegen schon über ein Viertel, Tendenz steigend.

»Mittlerweile könnten wir allein zwei- bis dreimal die menschliche DNA sequenzieren - pro Jahr«, sagt Pen MacDonald, Leiter der Datenauswertung am Broad Institute im amerikanischen Cambridge. Das lang gezogene, zweistöckige Broad-Gebäude an der Charles Street gleicht von innen eher einer Fertigungsstraße als einem Forschungslabor: Im Erdgeschoss pipettieren Roboter pausenlos Proben auf bunte Kunststoffträger, damit den weit über hundert parallel arbeitenden Sequenzierautomaten nicht der Erbgutnachschub ausgeht. Hier wurde in den 90er Jahren ein Großteil der menschlichen DNA sequenziert.

Das Jahrhundertprojekt HGP trieb die Technologieentwicklung voran, Institute wie das Broad und die 15 weiteren Zentren von damals verfügen heute über unglaubliche Entschlüsselungspower. Und damit richtet sich ihr Blick erst auf die schier endlose Fülle, die es noch zu sequenzieren gibt. Als technology driven bezeichnen Experten so eine Situation: Frisch erfundene Werkzeuge eröffnen Forschern erst neue Perspektiven. Ein Unterschied wie vor und nach der Erfindung des Mikroskops.

Jeder erdenkliche Organismus lässt sich heute mit vertretbarem Aufwand sequenzieren. Davon profitiert die Medizin, wie man am Beispiel des Papilloma-Virus sieht: Als Auslöser von Gebärmutterhalskrebs ist es weltweit für rund 274 000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich und damit die zweithäufigste Todesursache bei krebskranken Frauen. Das Unternehmen Sanofi-Pasteur MSD wird mit »Gardasil« voraussichtlich 2006 den ersten Impfstoff gegen Gebärmutterhalskrebs auf den Markt bringen - und damit das erste Impfserum gegen Krebs überhaupt.

Etwas später wird GSK mit dem Präparat »Cervarix« folgen, das ebenfalls vor den Papilloma-Krebsviren in ihrer häufigsten Ausprägung schützt, die bei mindestens 70 Prozent dieser Krebsfälle als Auslöser fungieren.

Beim Krebsimpfstoff war ein Strukturprotein entscheidend: Mit der passenden DNA-Sequenz stellten die Forscher im Labor große Mengen der Proteine her, die wie kleine Blüten die Oberfläche des Angreifers bilden. Werden sie in den Muskel gespritzt, formieren sie sich selbstständig zu einem Kugelgebilde, das rein äußerlich wie das Virus aussieht. »Der Unterschied ist: Es ist innen leer, kann keine Infektion auslösen und sich nicht weiterentwickeln«, sagt Hugues H. Bogaerts. Nach Injektion in den Muskel wird dieses potemkinsche Virus vom Immunsystem erkannt, das sich nun besser gegen eine Attacke durch das echte Virus wappnen kann.

Über zehn Jahre dauerte die Arbeit an dem Wirkstoff in den GSK-Labors. Genau in jener Zeit wurden (auch dank HGP) die Werkzeuge der Gentechniker rasant verbessert. »Früher sagten wir immer: Ein Protein entspricht einer Doktorarbeit«, sagt Matthias Mann, Direktor am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München. In der Zeit vor dem automatischen Sequenzieren war ein Nachwuchsforscher jahrelang mit der Eiweißspur eines einzigen Gens beschäftigt. »Heute kann man 1000 oder 10 000 gleichzeitig analysieren.«

Schnelle Entwicklungen können auch übermütig machen. Das hat sich vor fünf Jahren gezeigt. André Rosenthal gibt heute zu, dass »wir damals wohl etwas zu optimistisch waren«, und rechnet mit ersten wirklich neuen Präparaten für die Krebstherapie »in vielleicht 15 oder 20 Jahren«. Circa.

Klaus Strein, Leiter der Roche-Pharmaforschung in Penzberg, geht von wenigstens 5 bis 10 Jahren bis zur Zulassung erster Therapien aus, die auf HGP-Wissen fußen. Das ist realistisch angesichts der industriellen Arzneientwicklung: Deren »Pipeline«, der Weg eines neuen Wirkstoffs vom Labor bis zur Apotheke, erstreckt sich über 8 bis 15 Jahre.

»Sehr viele Dinge verhalten sich weit komplexer, als wir bisher angenommen hatten«, sagt Andreas Barner. Der Vizesprecher der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, eines der größten Produzenten gentechnisch hergestellter Medikamente, sitzt dem Lenkungsgremium des Nationalen Genomforschungsnetzes vor. Barner erinnert daran, dass eben die meisten Krankheiten auf vielen Faktoren beruhten und nicht allein auf ein Genmuster zurückzuführen seien.

Bevor die ersten Pillen und Spritzen mit Humangenom-Know-how in Umlauf kommen, könnten Genchips die klassische Medikamentenentwicklung verändert haben: Wenn in klinischen Tests analysiert würde, welche Genprofile Nebenwirkungen erwarten lassen, würden teure Arzneiskandale wie bei Vioxx oder Lipobay unwahrscheinlicher. Schließlich, so erwarten Branchenbeobachter, könnten bald »alte« Medikamente auf den Markt kommen, die zunächst nicht zugelassen wurden. Mit den neuen Werkzeugen ließe sich die Zielgruppe nun eingrenzen - auf diejenigen, die bedenkenlos schlucken können. Lange bevor neue »Genom-Wirkstoffe« als Waffen gegen Krankheiten verfügbar sein werden, machen sich Wissen und Handwerkszeug aus dem Humangenomprojekt nützlich - als Tuning für die altbekannte Medizin.

4 Buchstaben
Das Wissen um die Reihenfolge von Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin (kurz A, C, G und T) allein hilft noch niemandem weiter. Über drei Milliarden Paare dieser Basen haben wir in jeder Zelle unseres Körpers (Ausnahme: die roten Blutkörperchen). Allerdings sind mehr als 95 Prozent davon »Junk«-DNA - biologischer Datenmüll, ohne bislang erkennbare Funktion. Dazwischen finden sich die funktionell wichtigen etwa 30 000 bis 40 000 Gene. Hier bestimmt die Abfolge von jeweils drei Basen, welche von 20 natürlichen Aminosäuren entsteht. Viele zusammen bringen - je nach Kombination - Proteine mit unterschiedlichen Funktionen hervor. Diese sind die »Arbeitstiere« des Organismus, zuständig etwa für Form und Struktur der Zellen, für Kontrollfunktionen oder Stoffwechsel-Aufgaben. Proteine hervorzubringen heißt »Exprimierung« - Forschungsgegenstand der Epigenetik.