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Zerstörungen durch Rheuma zeigen sich im Röntgenlicht Pillen lindern den Schmerz in geschwollenen Knöcheln

Die Nebenwirkungen, die Thrombosen, Schlaganfälle und Herzinfarkte standen nicht im Mittelpunkt der Berichterstattung. In den amerikanischen und kanadischen Gazetten wurde der Fall des Rheumamittels Vioxx vor allem unter wirtschaftlichen Aspekten verhandelt.

2,5 Milliarden Dollar setzte Merck & Co. im Jahr 2003 weltweit mit Vioxx um. Als die Firma das Mittel vergangene Woche vom Markt nahm, brach einer ihrer Verkaufsschlager weg. Das trifft den Hersteller hart, denn das zentrale Geschäft von Pharmafirmen wie Merck ist noch immer der Verkauf solcher Renner. Doch das Massengeschäft mit Medikamenten hat seine Tücken: Je größer die Anzahl Kunden ist, desto wahrscheinlicher tritt irgendwo eine unbekannte Nebenwirkung auf. Die Sicherheit von Vioxx wurde an 5000 Probanden geprüft, danach schluckten bis heute 80 Millionen Patienten in 80 Ländern das Mittel. »Das Problem ist, wie man seltene Nebenwirkungen entdeckt«, sagt der Studienspezialist Gerd Antes vom deutschen Cochrane Zentrum in Freiburg. Jetzt stellt sich die Frage, ob das Unglück voraussehbar war oder so selten, dass Merck keine Schuld trifft.

Ironie der Geschichte: Es waren Nebenwirkungen, die erst zur Entwicklung von Vioxx und ähnlichen Substanzen geführt haben. Die Schmerzmittel, die Rheumatikern bis dahin zur Verfügung gestanden hatten, waren wenig überzeugend. Sie schalteten zwar die Schmerzen in den Gelenken aus, führten aber häufig zu Magenblutungen – die mitunter tödlich endeten. Ausgelöst wird diese Komplikation, weil übliche Schmerzmittel wie Diclofenac sehr grob in den Stoffwechsel eingreifen.

Rheuma- und Arthroseschmerzen werden vor allem von so genannten Prostaglandinen verursacht. Diese entstehen unter Mithilfe des Schlüsselenzyms Cycloxygenase (COX). Dabei existieren zwei COX-Formen. Während das »gute« COX-1 unter anderem die Magenschleimhaut schützt, schürt das »böse« COX-2 die schmerzhaften Entzündungen. Mittel wie Diclofenac wirken unterschiedslos auf beide COX-Varianten ein. Vioxx dagegen blockiert gezielt nur COX-2, bekämpft auf diese Weise die Schmerzen und schont die Magenschleimhaut.

Nachdem der COX-2-Hemmer 1999 auf den deutschen Markt kam, sichteten die Ärzte durch ihre Magensonden tatsächlich viel seltener Geschwüre. Aber die Medikamentenentwickler hatten eine andere Gefahr nicht bedacht. Das Drama spielte sich nicht in den schleimigen Magenfalten ab, sondern in den Gefäßen. Das Mengenverhältnis von COX-1 zu COX-2 ist im Blut fein ausbalanciert. Wird nun die Produktion von COX-2 gebremst, gerinnt das Blut leicht, und die Gefäße verstopfen – was zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führt.

Aufgefallen ist der negative Effekt jetzt in einer kleinen Studie mit 2600 Teilnehmern. Merck war auf der Suche nach einer weiteren Anwendung seines Präparats gegen Krebsvorstufen im Darm und verglich Vioxx mit einem Placebo. In den Adern der Vioxx-Probanden bildeten sich häufiger Gerinnsel, verstopften Hals- und Herzkranzgefäße. Nach 18 Monaten verklumpte das Blut bei 45 Patienten, die Vioxx genommen hatten, jedoch nur bei 25 Probanden aus der Placebogruppe. Insgesamt waren die Zwischenfälle also selten, aber trotzdem so häufig, dass Merck die Notbremse zog und das Medikament weltweit vom Markt nahm.

Es war ein Zufallsfund. Die früheren Zulassungsstudien hatten den Fehler nicht offen legen können. Denn beim Aufspüren seltener Nebenwirkungen sind diese Tests nicht zuverlässig. Zu wenige Patienten nehmen zu kurze Zeit an solchen Untersuchungen teil. Manche Nebenwirkungen können Ärzte und Pharmafirmen oft erst in der Anwendungsbeobachtung, der so genannten Phase-IV-Studie, entdecken. Nach der Zulassung protokollieren Ärzte auf Fragebögen massenhaft, wie sich das neue Mittel im Alltag bewährt. »Aber die Ärzte sind nicht gut darauf vorbereitet, solche Zusammenhänge zu erkennen«, sagt Antes. Zudem gelten Phase-IV-Untersuchungen generell als unzuverlässig. Die Ärzte erhalten für jeden Fragebogen Geld von den Herstellern.

Die lästige, aber lukrative Aufgabe erledigen die Doktores mehr oder weniger gewissenhaft. Aus diesem Grund verkam das einzige Prüfinstrument zur fragwürdigen Marketing-Methode. Auch im Fall von Vioxx half die Phase-IV-Studie nichts. »Uns sind keine auffälligen Ereignisse berichtet worden«, sagt Eberhard Zeiner von MSD Sharpe & Dohme, der deutschen Merck-Tochter.

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Ob sich im Fall Vioxx die Misere tatsächlich auf dieses generelle Problem der seltenen Nebenwirkungen zurückführen lässt, wird zurzeit in Fachkreisen heftig diskutiert. Schon vor vier Jahren beschrieb das kritische arznei-telegramm unter der Überschrift Vermehrt Herzattacken und Schlaganfälle unter Rofecoxib (Vioxx)? ausführlich Nebenwirkungen, die in Studien aufgefallen waren. Und im Jahr 2002 verlangte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA, dass fortan der Beipackzettel auf die Gefahren hinweist.

Nun attackiert im New England Journal of Medicine der Kardiologe Eric Topol vom Cleveland Clinic Heart Center die Firma Merck und die FDA heftig. Merck habe unvollständige Daten über Vioxx geliefert, Hinweise auf vermehrt auftretende Herzinfarkte zerredet, und die FDA hätte Vioxx auf Basis der wackeligen Informationen gar nicht erst zulassen dürfen. Topol fordert eine Untersuchung vor dem Kongress. Umgehend stritt Merck in der New York Times in einem giftigen Leserbrief Topols Vorwürfe ab.

Es dauert tatsächlich oft lange, bis Stärken und Schwächen eines Medikaments offenbar werden. Diese Zeit bekommen die Pillen nicht. Die Pharmaindustrie wirft ihre Innovationen schnell wie Automodelle auf den Markt. Denn der Patentschutz reicht nur 20 Jahre – bis zur Marktzulassung dauert es mitunter schon zwölf. Da bleibt wenig Zeit, um die hohen Entwicklungskosten zu amortisieren. In den USA, wo Pharmawerbung erlaubt ist, pries Merck das Produkt so unverfroren an, dass die Firma 2002 einen Rüffel von der FDA erhielt: Merck habe die möglichen Nebenwirkungen nicht erwähnt.

Ohne Kampagne wäre aus dem Newcomer Vioxx womöglich kein Bestseller geworden. In Deutschland, wo Pharmawerbung nicht erlaubt ist, blieben die Verkaufszahlen deutlich hinter den amerikanischen zurück.

Es geht auch ohne Vioxx. Die gravierenden Magenblutungen können inzwischen auch bei klassischen Schmerzmitteln verhindert werden – mit gleichzeitiger Gabe eines Protonen-Pumpen-Hemmers. Nach dem Vioxx-Desaster greifen die Patienten wieder zu dieser billigeren und in den meisten Fällen ebenbürtigen Alternative.