Medizin: Schuss ins Auge

Operation Robin Hood«, findet Bernd Mühlbauer, wäre ein durchaus geeigneter Tarnname für sein Vorhaben. Der Bremer Forscher und seine Mitstreiter legen sich mit drei ganz Großen der Pharmabranche an – der US-Biotechfirma Genentech sowie den Schweizer Pharmariesen Roche und Novartis.

Der Pharmakologe startet gerade einen Arzneimitteltest, wie es ihn in dieser Form in Deutschland noch nie gegeben hat: Der Versuch soll klären, welches von zwei patentgeschützten Medikamenten besser gegen die feuchte Makuladegeneration hilft, eine besonders heimtückische Form der Altersblindheit (AMD). Auf dem Prüfstand stehen das für die Augenerkrankung nicht zugelassene Krebsmittel Avastin (Roche) und das AMD-Medikament Lucentis (Novartis). Da ist Zoff mit den Herstellern programmiert.

Normalerweise führen die Unternehmen selbst die nötigen Studien für die Zulassung ihrer Arzneimittel durch und bezahlen sie auch. Doch der Pharmakonzern Roche denkt nicht daran, für Avastin eine weitere Zulassung auch als AMD-Medikament auf den Weg zu bringen. »Wir arbeiten gegen den erklärten Willen des Herstellers«, sagt der Direktor des Instituts für Pharmakologie am Klinikum Bremen-Mitte. Die Studie namens VIBERA wird aus Mitteln seines Instituts finanziert. Ihr Ergebnis könnte die Einführung von Avastin für die AMD-Therapie gegen die Vermarktungsinteressen beider Pharmakonzerne erzwingen. Und dem deutschen Gesundheitssystem Milliarden an Kosten ersparen.

Gesundheitspolitisch ist das Unterfangen daher brisant. Die Preise für die beiden Wirkstoffe unterscheiden sich drastisch: Eine Injektion von Lucentis kostet gut 1.500 Euro, eine Spritze Avastin nur 50. Um alle AMD-Patienten in Deutschland mit Lucentis zu behandeln, müssten die Kassen schätzungsweise drei Milliarden Euro pro Jahr ausgeben – ein Achtel des gesamten deutschen Arzneimittelbudgets. Hinzu kommt die große Zahl der Diabetiker, die an einer sogenannten diabetischen Retinopathie erkrankt sind. Auch ihnen kann Lucentis helfen. Würde all diesen Patienten stattdessen Avastin gespritzt, kämen die Versicherer wohl mit gut 100 Millionen davon. Und es ist längst gesichert, dass auch das billigere Krebsmedikament das Fortschreiten der heimtückischen Netzhauterkrankung stoppen und in manchen Fällen das Sehvermögen wieder verbessern kann.

4,5 Millionen Deutsche leiden unter einer Makuladegeneration, sie ist die häufigste Ursache für Sehbehinderungen und Erblindung bei älteren Menschen. Jeder fünfte Patient ist an der gefürchteten feuchten Variante erkrankt: Die Sehzellen sterben ab, weil sich hinter der Netzhaut kleine, Blutgefäße bilden, aus denen Flüssigkeit austritt. Nach und nach fällt der Sehsinn in der Mitte des Gesichtsfelds, der Makula, aus. Lesen, Gesichter erkennen oder fernsehen wird unmöglich.

Das Krebsmittel stoppt auch das Gefäßwachstum im Auge

Seit 2005 kann diesen Patienten mit Avastin-Injektionen ins Auge geholfen werden, obwohl das Krebsmedikament für die Behandlung von AMD nicht zugelassenen ist. Das funktioniert, weil das Mittel gefäßbildende VEGF-Signalmoleküle blockiert (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor). Der Avastin-Wirkstoff, ein Antikörper, unterbindet die Blutversorgung von Tumoren, aber er stoppt auch das abnorme Wachstum der Blutgefäße hinter der Netzhaut. Solche Off-Label-Therapien sind in Deutschland erlaubt, sofern kein anderes zugelassenes Mittel zur Verfügung steht.

Die Kassen fürchten den Finanzkollaps, die Pharmafirmen den Umsatzeinbruch

Doch Ende Januar 2007 wurde Novartis’ AMD-Präparat Lucentis für den deutschen Markt zugelassen, nachdem seine Wirksamkeit in mehreren Studien überzeugend nachgewiesen wurde. Wie Avastin stammt auch der neue VEGF-Blocker aus den Labors des Biotechkonzerns Genentech. Viele Fachleute sehen zwischen den zwei Mitteln keinen großen Unterschied, die medizinische Wirkung beider VEGF-Hemmer ist nach den Erfahrungen der Ärzte sehr ähnlich.

In unzähligen Einzelfallstudien berichten Mediziner inzwischen über gute Erfolge mit Avastin. Der amerikanische Augenarzt Philip Rosenfeld unternahm im Mai 2005 als Erster den Versuch, seinen AMD-Patienten Avastin ins Auge zu spritzen. Rosenfeld hat auch eine internationale Datenbank initiiert, in der Behandlungsergebnisse und Nebenwirkungen von Avastin bei der AMD-Therapie dokumentiert werden. An der internetbasierten Sammlung nahmen 70 Augenkliniken in 12 Ländern teil, insgesamt wurden 7113 Injektionen bei 5228 Patienten verzeichnet. In weniger als einem Prozent aller Fälle wurden Komplikationen wie Kratzer auf der Hornhaut, Vereiterung des Augapfels, Entzündungen, grauer Star oder Netzhautablösungen beobachtet.

Wahrscheinlich wirkt Avastin also genauso erfolgreich gegen das Leiden der Alten wie das zugelassene Medikament Lucentis. Bewiesen ist das allerdings nicht. Um die Frage zu klären, will Bernd Mühlbauer beide Medikamente jetzt in einer sogenannten Head-to-Head-Studie testen. An vier Bremer Augenkliniken werden 366 AMD-Patienten entweder mit Avastin oder mit Lucentis therapiert. Mühlbauer sieht sich indessen nicht als einsamer Streiter für das Gesundheitsbudget. »Ich bin absolut ergebnisoffen«, sagt er. Man wolle ausschließlich feststellen, mit welchem der beiden Medikamente den Kranken besser geholfen werden könne. »Es könnte sein, dass Lucentis überlegen ist, es könnte aber auch sein, dass Avastin besser ist.« Für Letzteres gebe es immerhin Indizien. Avastin habe mehr Bindungsstellen, mit denen die gefäßbildenden VEGF-Botenstoffe abgefangen werden könnten. Außerdem bleibe es länger im Auge. Deshalb müsse es seltener injiziert werden, was das Infektionsrisiko mindere. »Das sind Thesen, die zwingend in einer Studie zu untersuchen sind.«

Mühlbauer setzt damit um, was Krankenkassen, Augenärzte und auch die Gesundheitsministerin Ulla Schmidt schon lange fordern. »Es geht darum, die aufgrund unserer klinischen Erfahrung vermutete Gleichwertigkeit beider Medikamente bei Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil in einer kontrollierten klinischen Studie nachzuweisen«, sagt Karl Ulrich Bartz-Schmidt, Präsident der Deutschen Retinologischen Gesellschaft. Gelinge der Nachweis, meint der Tübinger Augenarzt, »ist die Auswahl des Medikaments keine medizinische, sondern eine rein ökonomische Frage«.

Angesichts der angespannten Kassenlage kracht es denn auch seit Monaten gewaltig hinter den Kulissen. Die Krankenkassen fürchten den Finanzkollaps, die Pharmariesen um ihre Umsätze. Sollte sich Avastin in der Mühlbauer-Studie als gleichwertig oder gar überlegen erweisen, müsste die Industrie zwar eine Zwangszulassung für Avastin zur AMD-Therapie nicht fürchten, obwohl Ministerin Schmidt dies bereits gefordert hat – dergleichen sieht das deutsche Arzneimittelrecht nicht vor. Doch durch die Hintertür könnten die Kassen ihr Ziel gleichwohl erreichen: Eine De-facto-Zulassung durch die Aufnahme der AMD-Behandlung mit Avastin in die Erstattungspflicht würde Milliarden einsparen. »So etwas hat es in Deutschland noch nie gegeben«, sagt Mühlbauer.

Diffizil wird der Streit zudem durch die Verflechtungen der drei beteiligten Pharmaunternehmen. Genentech, das Lucentis und Avastin entwickelt hat und in den Vereinigten Staaten auch vertreibt, ist kein unabhängiges Unternehmen. Einen großen Teil der Aktien hält Roche, das Avastin in Europa vermarktet. Novartis, der Produzent des Konkurrenzprodukts Lucentis, hält wiederum 30 Prozent der stimmberechtigten Aktien an Roche. Dass Roche Pharma es ablehnt, Avastin als AMD-Mittel zu testen und die dazu nötigen Studien durchzuführen, sei aus deren Sicht ganz logisch, sagt Gerd Glaeske, Mitglied im Sachverständigenrat Gesundheitswesen. »Das wäre ja Kannibalismus.« Bei Roche begründet man das anders. »Wir haben keine Ahnung von Augenmitteln«, sagt Unternehmenssprecher Hans Ulrich Jelitto. Deshalb mache es keinen Sinn, dass man sich mit Avastin zur AMD-Therapie befasse. Novartis hingegen verfüge da über Expertise.

Das ist zwar zutreffend, dennoch dürfte der eigentliche Grund sein, dass Roche dem alliierten Konzern den hohen Lucentis-Preis nicht kaputt machen will. Umso mehr fürchten die Novartis-Manager das Ergebnis des Vergleichs zwischen Avastin und Lucentis. Deren Versuche, den Schaden zu begrenzen, sind bislang gescheitert. Bereits im April 2007 machte Novartis den Kassen ein »innovatives Angebot«: Nur bis zu einer Obergrenze von 315 Millionen Euro im Jahr müssten sie die Kosten für Lucentis übernehmen, Novartis zahle den Rest. Die Kassen kämen so nur für jeden zweiten Patienten auf, insgesamt für 25.000 von schätzungsweise 50.000 Neuerkrankungen im Jahr.

Die Behandlung mit Avastin ist nicht erlaubt, wird aber toleriert

Doch keine der deutschen Krankenkassen ging auf den Deal ein. Für die Kassen kommt die Behandlung mit Avastin immer noch viel billiger. Die Verhandlung mit den Novartis-Emissären sei von den Kassenvertretern nach 15 Minuten kühl beendet worden, wird in der Branche kolportiert. »Es ist kein Geheimnis, dass wir die Anwendung von Avastin fördern wollen«, sagt Michael Lobscheid von der IKK Nordrhein. 450 Euro zahlen seine Kasse, die Barmer Ersatzkasse und die DAK einem Arzt pauschal für die Behandlung einer feuchten AMD – egal, mit welchem Medikament. So steht es in einem Vertrag mit dem Verband der chirurgischen Augenärzte in Nordrhein, geschlossen im Mai 2007. Arbeitet der Arzt mit dem zugelassenen Lucentis, muss er kräftig zuzahlen. Nimmt er aber – Off-Label – Avastin, macht er sogar ein Plus. Wie hoch das ist, behalten die Verantwortlichen für sich. »Aber die bekommen was raus, das ist keine Frage«, sagt Lobscheid. Rund 70 Prozent der chirurgisch tätigen Augenärzte im Bezirk Nordrhein seien dem Vertrag beigetreten.

Rein rechtlich ist das nicht zulässig. Denn der Off-Label-Gebrauch von Medikamenten ist nicht erlaubt, wenn es eine zugelassene Alternative gibt. Doch in diesem Fall drückt die zuständige Aufsichtsbehörde, das Bundesversicherungsamt, erklärtermaßen beide Augen zu. In einem Bericht der Bundesregierung schlägt das Amt selbst vor, es nicht zu beanstanden, wenn eine Kasse die Kosten für eine Avastin-Behandlung übernimmt. Hauptargument: Avastin ist viel billiger. »Wie setzt man angesichts leerer Kassen teure Medikamente richtig ein? Mit derartigen Problemen werden wir in Zukunft öfter konfrontiert werden«, sagt Roland Stahl von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV).

Novartis hat gegen die Vereinbarung prompt geklagt – der Vertrag sei die »faktische Favorisierung einer rechtswidrigen Off-Label-Behandlung«. Der Antrag der Pharmafirma auf den Erlass einer einstweiligen Anordnung wurde am 23. August 2007 vom Düsseldorfer Sozialgericht zurückgewiesen. Begründung: Angesichts der extremen Kostendifferenz könnte es sehr wohl im Sinne des Gemeinwohls vertretbar sein, die günstigere Variante weiter einzusetzen. In nächster Instanz muss sich das Landessozialgericht NRW in Essen mit dem Fall beschäftigen.

Derweil erschweren die Kassen die Behandlung mit Lucentis nach Kräften. Auch dort, wo es keine Vertragsbindung wie im Bezirk Nordrhein gibt. Die teure Therapie wird zwar prinzipiell erstattet, doch sie muss vorher beantragt und in jedem Einzelfall vom Medizinischen Dienst der Krankenkassen geprüft werden. »Wegen der hohen Kosten wird genau kontrolliert, ob die Behandlung auch wirklich Sinn ergibt«, erklärt eine Sprecherin der AOK Rheinland/Hamburg. Und das kann dauern. »Ich möchte gar nicht wissen, wie viele alte Leute wegen dieses ganzen Hin und Hers erblinden, obwohl das gar nicht nötig wäre«, sagt die Mitarbeiterin einer anderen Krankenkasse, die namentlich lieber nicht genannt werden möchte.

Mit Lucentis können sich ohnehin nur Patienten behandeln lassen, die es sich leisten können. Denn sie müssen zunächst die 1.500 Euro für das Mittel vorstrecken und zusätzlich für die hohen Kosten des operativen Eingriffs in Vorleistung gehen. Die Augenärzte stellen für die Injektion des VEGF-Hemmers eine Privatrechnung.

Die Kassen erschweren die Therapie mit Lucentis nach Kräften

Wegen der unklaren Situation bei der AMD-Behandlung konnten sie sich mit den Kassen bisher nicht über ein einheitliches Honorar für den Eingriff einigen. Eine sogenannte EBM-Ziffer, mit der jeder Versicherte die Leistung pauschal über seine Krankenkassenkarte abrechnen kann, soll es frühestens am 1. Oktober geben. »Da die Gebührenordnung für Ärzte höhere Privathonorare vorsieht, erstattet die gesetzliche Krankenkasse dem Patienten derzeit nicht unbedingt die vollen Kosten«, sagt Michael Lobscheid von der IKK Nordrhein. Derzeit können die Patienten pro Behandlung auf Kosten von mehreren Hundert Euro sitzen bleiben.

In zwölf Monaten will Pharmaforscher Mühlbauer erste Ergebnisse des Bremer Medikamententests präsentieren. Doch ob der Test das Kostenproblem dauerhaft lösen kann, ist fraglich – die Entwicklung neuer AMD-Medikamente ist bereits weit vorangeschritten. Demnächst will Bayer Schering sein vielversprechendes neues Präparat VEGF-Trap in den entscheidenden klinischen Test schicken. Immerhin sind die deutschen Pharmamanager mutig. Sie lassen ihr Medikament dabei gleich gegen Lucentis antreten. Doch so billig wie Avastin wird auch das deutsche Produkt kaum sein.