Lange schon hütet die Genetik ein kleines, schmutziges Geheimnis. Nun lässt es sich nicht länger kaschieren. Zu groß ist es geworden. Ausgerechnet die jüngsten Erfolge der Disziplin drohen einen ihrer zentralen Stützpfeiler umzustürzen. Das Lehrbuchwissen, nach dem alle Körperzellen des Menschen ein identisches Genom beherbergen, erweist sich als fundamentaler Irrtum.

Die Idee, dass es – wenn überhaupt – keine nennenswerten genetischen Differenzen zwischen den Körperzellen gebe, war einst ein Credo der biomedizinischen Forschung. Bekannt war zwar, dass es beim Wachstum immer wieder einmal zu Fehlern während der Zellteilung kommt, dass also das Erbgut der Tochterzelle nie ganz identisch mit dem der Mutterzelle ist. Doch ernst genommen wurde das Problem nie.

Ohnehin gab es keine Technik, die Untersuchungen und Vergleiche einzelner Zellen erlaubt hätte. Um ein einziges Erbmolekül aufzuschlüsseln, brauchen Forscher viele Kopien davon. Früher extrahierten sie dazu einfach das genetische Material aus verschiedenen leicht zugänglichen Geweben, zum Beispiel aus dem Blut oder der Mundschleimhaut. Damit, so dachten die Experten, habe man auch die Erbinformation von allen anderen Körperzellen zur Hand – etwa von denen im Hirn oder in der Leber. Wie hätte es anders sein können? Immerhin entstehen sie alle aus der einen befruchteten Eizelle, deren Erbgut sich in allen Zellen des daraus entstandenen Körpers wiederfinden sollte. Der Unterschied sollte allenfalls darin bestehen, dass in den verschiedenen Geweben unterschiedliche Gene aktiv seien.

Dieser Trugschluss hat sich jahrzehntelang aufrechterhalten. Im Glauben, es handele sich um identische Kopien, untersuchten die Wissenschaftler Proben mit Millionen Zellen. Unterschiede gingen in dieser Masse unter. Inzwischen gibt es aber Dekodierverfahren, mit denen sich selbst das Erbgut einer einzelnen Zelle zuverlässig im Labor vervielfachen und in den Blick nehmen lässt. So ergibt sich ein weit detaillierteres Bild. Es zeigt sich: In Wahrheit gleicht wohl keine Zelle der nächsten.

Unverkennbar ist mittlerweile, dass das Genom eines Menschen nicht stabil ist, sondern sich stetig umwandelt. Bei den unzähligen Zellteilungen, die das werdende Leben aufbauen, verändert sich die Struktur des menschlichen Quellcodes. Bald regiert den Körper kein einheitlicher Bestand an Erbdaten mehr, vielmehr herrscht ein Patchwork aus Zellverbänden mit diversen Genausstattungen. Im September kam die Forscherzunft in Heidelberg zur Bestandsaufnahme zusammen – Motto: "The mobile Genome" – das bewegliche Erbgut.

Die ersten Facetten des Mosaiks entstehen bereits im befruchteten Ei. Schon bei der ersten Zellteilung des Embryos kann es zu Verschiebungen, Verlusten oder Vervielfachungen von Informationen kommen. Dann trägt dieser Mensch später in der Hälfte seiner Körperzellen die neuen Abweichungen, nämlich in allen Nachkommen der einen veränderten Tochterzelle des Eis. Je später in der Entwicklung solche Mutationen auftreten – und offenbar geschieht dies andauernd –, desto weniger Zellverbände sind schließlich im erwachsenen Körper davon betroffen.

Besonders krass scheint die genomische Diversifizierung im sich entwickelnden Gehirn vorzukommen. Die Folge: Dort herrscht buntes Chaos, auch beim gesunden Menschen. Das Denkorgan ist ein genetischer Flickenteppich.

Die genetische Einheit des Menschen ist zerfallen

Mit der neuen Erkenntnislage ist die letzte Ordnungsgröße aus der Humangenetik gewichen. Bereits kurz nach der erstmaligen Entzifferung des Menschenbauplans im Human Genome Project vor rund 15 Jahren hatte sich gezeigt: Das universelle Erbgut unserer Spezies ist eine Fiktion. Als die Genetiker das Erbgut von immer mehr Individuen dekodierten, entdeckten sie bereits erste erstaunliche Unterschiede. Und gerade hat ein internationales Forschungskonsortium die Bilanz seines siebenjährigen 1.000 Genomes Project über Erbdaten von rund 2.500 gesunden Menschen aus allen Kontinenten gezogen. Erneut zeigten sich genetische Variationen allerorten.

Nun zerfällt auch die genetische Einheit des Menschen, die biologische Identität des Individuums muss aufgegeben werden: "Unser Genom ist gefallen" – beklagten die US-Forscher Evan Macosko und Steven McCarroll den Absturz der Ikone ihres Faches. Der Begriff Genom erweist sich als eine von vornherein klapprige Konstruktion menschlichen Denkens. Das Erbgut eines Menschen existiert einfach nicht – der Körper ist ein vom Zufall erzeugtes Mosaik aus vielen Genomen. "Wer bin ich – und wenn ja, sehr viele!" könnte das Fazit in Variation von Richard David Prechts Bestsellertitel lauten.

Doch wovon sprechen die Wissenschaftler nun eigentlich noch, wenn sie vom Erbgut eines Menschen reden? Je genauer sie hinschauen, desto mehr verwischen die Konturen ihres Forschungsgegenstands. Wie in der Physik, die einst durch Einsteins Gleichungen erschüttert wurde, zieht in der Genetik so etwas wie ein relativistisches Zeitalter herauf.

Wie viel Individuum ist der Mensch? Nicht nur solche philosophischen und anthropologischen Fragen stellen sich. Die neuen Erkenntnisse haben ganz handfeste Konsequenzen. Sie liefern neue Indizien, die uns bei der Lösung uralter Rätsel helfen könnten. Die Gene, die Eigenschaften und Krankheiten von Menschen steuern und die unser Verhalten leiten, könnten anders agieren als bislang angenommen. "Genetische Veränderungen in einzelnen Körperzellen dürften zur Bürde der Krankheiten weit mehr beitragen, als wir je vermutet haben", schreiben die US-Genetiker Jay Shendure and Joshua Akey von der University of Washington in Seattle im Magazin Science, das der neuen Lage in der Humangenetik gerade einen Schwerpunkt gewidmet hat. "Sie sind die Ursache eines breiten Spektrums menschlicher Leiden."

Gerade in der medizinischen Forschung gilt es, den Wissensstand zu überdenken, etliche Befunde müssen jetzt unter Vorbehalt gestellt werden. Es ist bereits bekannt, dass viele Malaisen wie Diabetes, Fettsucht oder Herz-Kreislauf-Leiden durch ein Bündel von Ursachen ausgelöst werden: durch Genvarianten, die von den Eltern ererbt sind; als Folge des Lebensstils oder oft nicht näher bekannter biologischer und sozialer Einflüsse. Mediziner sprechen daher von komplexen Krankheiten.

Nun aber sorgt die Erkenntnis der genetischen Muster im Körper für weitere Kausalketten: Diabetes etwa ist eine Stoffwechselstörung, die sich vor allem in der Leber, den Muskeln und der Bauchspeicheldrüse abspielt. Es ist unstrittig, dass für die Erkrankung oft eine erbliche Veranlagung Vorbedingung ist, Übergewicht und Bewegungsmangel bergen dann das Risiko eines Ausbruchs. Doch bei Weitem nicht jeder Mensch mit diesem Gefahrenpotenzial wird tatsächlich zuckerkrank. Möglich wäre nun, dass erst zusätzliche Genveränderungen, die nur in den betroffenen Organen zu finden sind, die entscheidende Rolle spielen. Das kann zu paradoxen Effekten führen. Jemand ist gesund trotz Trägheit und Speckringen oder sportlich und schlank und erleidet dennoch Diabetes. Bislang ist zwar ungeklärt, ob genetische Mosaike diese Diskrepanz erklären können. Aber oft zeige der Vergleich einzelner Zellen aus einer Probe so große Unterschiede, dass der Begriff Gewebe schon fast überholt scheine, sagt Andreas Dahl von der TU Dresden.

Ebenso verwirrend sind die Befunde zu Erkrankungen des Gehirns. Seit Jahrzehnten berichteten Forscher über die genetische Vielfalt im Denkorgan – Beachtung fanden sie damit nie. Wie spektakulär dieser Variantenreichtum tatsächlich ist, hat der Neurogenetiker Fred Gage am Salk-Institute im kalifornischen La Jolla belegt. Gages Truppe war es gelungen, die Genome von 110 einzelnen Nervenzellen aus dem Hirn von Toten zu dechiffrieren. Sie stieß auf umfangreiche Veränderungen, auf Verluste und Vervielfachungen von Erbinformationen, manchmal betrafen sie nur einzelne Genbausteine, teils sogar ganze Chromosomen. Rund 40 Prozent der Nervenzellen im gesunden Großhirn sind abnorm, resümierten die Fachleute.

Umwelteinfluss auf das Gehirn geringer als vermutet

Diese Schätzungen konnte der Neurogenetiker Christopher Walsh noch überbieten: Seine Befunde legen nahe, dass jede einzelne Nervenzelle im Großhirn mehr als 1.500 unterschiedliche Mutationen beherbergt. Sie kommen durch Veränderungen einzelner Genbausteine zustande, erklärt der Forscher von der Harvard University in Science. Auffallend häufig seien Erbanlagen betroffen, die im Nervensystem besonders aktiv arbeiteten. Walsh und seine Kollegen vermuten in diesen Defekten entscheidende Ursachen für Epilepsie und Entwicklungsstörungen des Gehirns. Angesichts dieser genetischen Einzigartigkeit der Nervenzellen, schreiben die Wissenschaftler, könne nun ein neues Forschungsfeld eröffnet werden – "die Populationsgenetik des Großhirns". Genetiker sollen das Denkorgan künftig ähnlich analysieren wie ganze menschliche Bevölkerungen.

Was hat das alles zu bedeuten? Eines ist wahrscheinlich: Der Einfluss der Umwelt – Sozialisation, Ernährung, Lebensstil – auf das Gehirn dürfte geringer sein als angenommen.

Beispiel Schizophrenie: Eine Erkrankung mit weithin rätselhaften Ursachen, aber einer massiven erblichen Veranlagung. Wenn bei eineiigen Zwillingen ein Zwilling betroffen ist, beträgt das Erkrankungsrisiko für sein Geschwister 50 Prozent – das ist fünfzigmal höher als im Bevölkerungsschnitt. Doch das bedeutet andererseits: In jedem zweiten Fall erkrankt einer der Zwillinge nicht, obwohl sie aus einer Eizelle stammen und von den Eltern dieselben Gene geerbt haben. Warum?

Tatsächlich könnten die genetischen Mosaike im Hirn den Unterschied zwischen krank und gesund bewirken, weil sie sich erst nach der Zeugung im reifenden Hirn der Zwillinge unabhängig bilden. Ganz ähnlich sind womöglich Depressionen, Angststörungen oder Autismus zu erklären. Vielleicht haben die Humangenetiker seit Jahrzehnten im Blut ihrer Patienten nach Ursachen für deren Leiden gesucht, die dort gar nicht existieren, sondern nur in den Erbmolekülen der Hirnzellen. Und dort ist das Terrain unkartiert.

Als Erster traute sich der Neuroforscher Thomas Insel, Direktor des amerikanischen National Institute of Mental Health, die Fachkollegen mit dem Umsturz zu konfrontieren. Die Suche nach genetischen Ursachen für neuropsychiatrische Krankheiten habe auf der Annahme basiert, dass jede Körperzelle das gleiche Erbmaterial besitze, schrieb Insel im Fachblatt Molecular Psychiatry. "Diese Annahme ist falsch." Vorerst herrscht Ratlosigkeit angesichts der unerwarteten Vielfalt im Gencode. Man stehe, hält der Neuroforscher fest, "vor der dunklen Materie der Genetik".

Mitarbeit: Hanno Charisius

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