Ohne Skrupel – Seite 1

Es ging ihnen speziell um den heiklen Moment, in dem ein Wirkstoff die ersten Male durch menschliche Adern rauscht. Wie hoch sind die Risiken für gesunde Menschen, die an solch einem Pharmaversuch teilnehmen? Dies wollten Ethiker und Statistiker von der University of Pennsylvania wissen. Also analysierten sie die Daten von insgesamt 11.028 Probanden aus 394 Studien. Nur 0,31 Prozent aller Komplikationen waren schwerwiegend, tödliche Zwischenfälle hatte es keine gegeben. Das Fazit: Phase-I-Studien sind weitgehend sicher.

Genau diese Untersuchung wird später der Direktor eines Forschungszentrums zitieren: als entschuldigenden Hinweis auf Restrisiken. Denn nach den Vorgängen an seinem Institut scheint nichts mehr sicher zu sein. In Frankreich erkrankten Anfang Januar gleich fünf Probanden in einer Phase-I-Studie. Sie alle hatten eine Substanz geschluckt, die im Gehirn gegen verschiedene neurologische Erkrankungen und chronische Schmerzen helfen könnte: einen sogenannten FAAH-Hemmer. Weltweit waren Forscher alarmiert. Einen solch gravierenden Unfall hatte es zuletzt 2006 in Großbritannien gegeben. Danach waren die Regeln für Pharmatests verschärft worden. Wie also konnte es nun wieder dazu kommen? War es ein unvermeidbarer Zufall, ein Fehler des Prüfzentrums, oder steckt dahinter ein Systemversagen? Um zukünftige Probanden zu schützen, muss der Zwischenfall jetzt akribisch aufgeklärt werden.

Das Unglück nimmt am Donnerstag, dem 4. Januar, seinen Lauf. Im bretonischen Rennes soll das Testzentrum Biotrial für die portugiesische Pharmafirma Bial-Portela eine brandneue Substanz prüfen. Bial möchte wissen, in welcher Dosis dieser Wirkstoff für den Menschen verträglich ist. Tiere hatten die Substanz zuvor ohne größere Probleme vertragen. Am 26. Juni 2015 genehmigte die französische Zulassungsbehörde ANSM deshalb die erste Versuchsreihe am Menschen. Kurz darauf begann Biotrial mit den Tests. Bis zum 9. Oktober 2015 schluckten 64 Probanden einmalig je eine Tablette. Dann nahmen nacheinander Gruppen mit jeweils acht Teilnehmern zehn Tage lang täglich das Präparat, in jeder neuen Gruppe wurde die Dosis verdoppelt. So weit lief alles glatt.

In der ersten Januarwoche finden sich in der Rue Jean-Louis Bertrand in Rennes weitere acht gesunde Männer zwischen 28 und 49 Jahren ein. Für sie ist die Höchstdosis vorgesehen: zehn Tage lang 50 Milligramm täglich. Wer sie waren, welche Berufe sie ausübten und warum sie sich als Versuchspersonen zur Verfügung stellten, ist noch immer unbekannt. "Wird schon nichts schiefgehen", mögen sie sich gedacht haben. Schließlich lockte eine beträchtliche Summe Geld: 1.900 Euro. Einer von ihnen, der Sänger, Dichter und Maler Guillaume Molinet, 49, aus Morbihan in der Südbretagne, sollte später Schlagzeilen machen.

Am 6. Januar nehmen die Teilnehmer im Abstand von jeweils zehn Minuten die erste Dosis ein – sechs erhalten den Wirkstoff, zwei ein Placebo. Ein Phase-I-Testzentrum ist eine Art Kaserne, reich bestückt mit medizinischem Gerät. Keiner der Probanden darf das Gelände verlassen. Bis zu neun Mal am Tag soll ihnen Blut abgenommen werden, am ersten und am letzten Tag sollen sie Urinproben abgeben, immer wieder soll ihr Puls protokolliert werden. Dazwischen droht allenfalls Langeweile. Normalerweise.

Sonntag, der 10. Januar, fünfte Dosis. Proband Molinet benimmt sich plötzlich, als habe er zu viel getrunken. Er kann sich nur schwer ausdrücken, nicht mehr klar sehen. Am Abend überweisen ihn die Versuchsleiter ins Universitätskrankenhaus von Rennes. Für Biotrial-Generaldirektor François Peaucelle ist das noch Routine. "In den vergangenen zehn Jahren hatten wir etwa 100.000 Übernachtungen von Freiwilligen in unserem Forschungszentrum", sagt er später der ZEIT, "da passiert häufig etwas: Die Leute haben Kopfschmerzen und andere Symptome, die aber in der Regel nicht auf unsere Tests zurückzuführen sind."

Nach den Regeln der Europäischen Kommission ist eine Einweisung in ein Krankenhaus bei einer klinischen Studie indes ein Alarmzeichen. Es könnte eine sogenannte Susar vorliegen, eine Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, zu Deutsch: eine "vermutete, unerwartete, schwerwiegende Nebenwirkung". Jetzt läuft die Uhr. Sieht das Testzentrum einen Zusammenhang zwischen Tabletteneinnahme und Symptom, muss der Auftraggeber den Zwischenfall innerhalb von 7, spätestens aber nach 15 Tagen der nationalen Zulassungsbehörde melden.

Wie ein Versuchsleiter in dieser Lage entscheidet, hängt davon ab, ob er die Symptome als unerwartet oder schwerwiegend einschätzt. Vor allem aber muss er einen Zusammenhang mit der Einnahme des Wirkstoffs vermuten. Im vorliegenden Fall liegt ein Zusammenhang eigentlich nahe: Es geht um eine neue Substanz, die im Gehirn wirkt, und der Proband hat Seh- und Sprechschwierigkeiten. Biotrial verabredet mit der Klinik intensive medizinische Untersuchungen. Auch das ist für Biotrial-Chef Peaucelle noch nicht ungewöhnlich. Er wird später sagen, "Es ging dem Probanden nicht so schlecht" und "Das war nicht alarmierend". In dieser Logik folgerichtig, alarmiert Bial weder die Behörde, noch fragt jemand von Biotrial im Laufe der Nacht nach, wie es Guillaume Molinet geht. "Wir wollten die Arbeit der Notaufnahme nicht stören", erklärt Peaucelle später. Und der Versuch wird nicht abgebrochen. Am Montagmorgen um acht Uhr erhalten die übrigen fünf Teilnehmer zum sechsten Mal 50 Milligramm von der Substanz.

Die Verschwiegenheit der Pharmaindustrie

Unterdessen schieben die Neurologen der Uni-Klinik Molinet in einen Kernspintomografen, sie wollen sein Gehirn inspizieren. Um zehn Uhr erleidet der Patient einen Schlaganfall und fällt wenig später ins Koma. Biotrial wird benachrichtigt. Am Montagnachmittag stoppt Biotrial schließlich den Versuch – meldet der Behörde das Ereignis aber nicht. Noch immer sehen sie keinen Zusammenhang zwischen Wirkstoff und Schlaganfall. Erst zwei Tage später, am 13. Januar, als vier weitere Teilnehmer neurologische Ausfälle erleiden und ebenfalls ins Universitätskrankenhaus müssen, dämmert dem Biotrial-Chef, was vorgeht: "Bis Dienstag herrschte bei uns noch keine Krisenstimmung. Das änderte sich schlagartig am Mittwochmorgen, als wir von den Symptomen der anderen Patienten erfuhren."

Spätestens jetzt würde die internationale Forscherszene jedes Detail über diesen Zwischenfall wissen wollen: Wenn ein anderer Wissenschaftler mit einem ähnlichen Molekül arbeitet, sind vielleicht weitere Probanden in Gefahr. "Weltweit sind Forscher in solchen Fällen alarmiert", sagt Christopher Southan von der Universität Edinburgh. Der Molekularpharmakologe versorgt die Pharmaszene über den online verfügbaren Guide to Pharmacology regelmäßig mit Informationen – selbst mit solchen, die schwer zu bekommen sind. Auch nationale Zulassungsbehörden wie das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Bfarm) sind interessiert an Details, müssten sie doch vielleicht andere Studienleiter im eigenen Land warnen.

Am Donnerstag, dem 14. Januar, schickt Biotrial endlich einen knappen Rapport an die französische Zulassungsbehörde ANSM. Am folgenden Tag dringt die Botschaft zum Bfarm nach Bonn durch – allerdings zunächst nicht über offizielle Kanäle. "Wir haben am Freitagvormittag über die Medien von dem Vorfall gehört", sagt Maik Pommer, Pressesprecher des Bfarm. Am Freitagnachmittag tritt schließlich die französische Gesundheitsministerin Marisol Touraine vor die Presse. Doch die wichtigste Information gibt sie nach wie vor nicht preis: Um was für eine Art Wirkstoff handelt es sich überhaupt?

Obwohl sich der Hersteller Bial laut seiner Website dazu verpflichtet hat, Pharmaversuche in der frei zugänglichen Datenbank clinicaltrials.gov zu registrieren, ist das in diesem Fall nicht geschehen. In der europäischen Pharma-Registratur EudraCT ist der Bial-Wirkstoff zwar eingetragen, aber nur sehr wenige Experten haben auf die Datenbank bisher Zugriff. Das öffentlich zugängliche europäische clinicaltrialsregister.eu ging just am 13. Januar online. Der Bial-Wirkstoff aber fehlt darin.

Biotrial-Direktor François Peaucelle indes sieht sich geknebelt: "Wir sind eingezwängt zwischen dem Wissenschaftsgeheimnis, was den Auftraggeber Bial betrifft, dem Arztgeheimnis, was Informationen über die Freiwilligen angeht, und dem Untersuchungsgeheimnis, weil die Staatsanwaltschaft ermittelt." Selbst seiner Firma seien vom Auftraggeber Bial wichtige Daten aus Tierversuchen vorenthalten worden.

Doch ebenso groß wie die Verschwiegenheit der Pharmaindustrie ist der detektivische Ehrgeiz in der Szene. Pharmafahnder Christopher Southan entdeckt auf einer Website In The Pipeline, dass es sich bei dem Unglücksstoff um einen FAAH-Hemmer mit dem Labornamen BIA 10-2474 handeln soll. Mit diesen spärlichen Angaben nimmt er die Spur auf. In Patentdatenbanken wird er fündig, erzählt er der ZEIT: "Innerhalb von Stunden hatten sowohl wir als auch ein anonymer Wikipedia-Mitarbeiter eine erste Vermutung über die Struktur des Wirkstoffs."

Sonntag, 17. Januar. Der Zustand von Guillaume Molinet hat sich verschlechtert. Es ist nicht mehr von Koma die Rede, sondern von Hirntod. Am Abend stirbt er im Universitätskrankenhaus von Rennes.

Die undurchsichtige Rolle der Zulassungsbehörde

Doch noch immer machen die offiziellen Kanäle den Wirkstoff nicht publik. Das übernimmt Le Figaro: Am Dienstag veröffentlicht die Zeitung auf ihrer Website das von Biotrial bei der Zulassungsbehörde eingereichte Studienprotokoll. Darin stehen die Formel und der Name des Wirkstoffs: BIA 10-2474. Pharmadetektiv Southan lag offenbar richtig. Erst am nächsten Tag stellt die Behörde das Protokoll ins Netz, nicht ohne einen Hinweis, der Biotrial-Direktor Peaucelle an dieser Stelle recht gibt: Gerne hätte ANSM noch zwei weitere Dokumente mit Daten aus Tierversuchen und anderen Studien freigegeben, aber die Firma Bial habe das mit Verweis auf Handelsgeheimnisse nicht erlaubt. Doch wozu noch Handelsgeheimnisse wahren? Das fragen sich viele Experten. "Den Wirkstoff rührt doch kein Mensch mehr an", sagt ein deutscher Molekularpharmakologe, der seinen Namen nicht öffentlich machen möchte.

Dass Pharmafirmen mauern, ist nicht neu. Und Zulassungsbehörden können aus rechtlichen Gründen nicht alles preisgeben. Das ist ganz im Sinne der EU-Kommission: Man möchte die Pharmaindustrie nicht durch zu viel Transparenz verschrecken, zu viele Konzerne haben Europa als Forschungsstandort schon den Rücken gekehrt.

Aber warum hat die französische ANSM nicht zumindest den Namen des Wirkstoffs veröffentlicht? Eine Zeit lang stand die Behörde in dem Ruf, dass sie sich mutig mit Pharmafirmen anlege. Doch immer wieder machte sich die ANSM auch angreifbar. Im Skandal mit fehlerhaften Brustimplantaten der Firma Poly Implant Prothèse hieß es, die Behörde hätte viel früher eingreifen können. Auch beim nebenwirkungsreichen Diabetesmedikament Mediator zog das ANSM trotz vieler Hinweise extrem spät die Notbremse. Und im vergangenen Jahr machte die Behörde Schlagzeilen, weil Mitarbeiter großzügige Einladungen von der Pharmaindustrie angenommen haben sollen.

Nicht nur die Rolle der Zulassungsbehörde ist undurchsichtig. Auch das Verhalten des als vorbildlich eingestuften und offenbar gerade erst überprüften Auftragszentrums Biotrial erscheint suspekt. Das abgedruckte Studienprotokoll folgt zwar dem vorgeschriebenen Vorgehen der europäischen Pharmaaufsicht. Warum aber haben die Tester den Teilnehmern das Medikament in Abständen von nur zehn Minuten verabreicht und nicht längere Pausen dazwischen eingehalten, wie es in den Studien mit den Einzeldosen sonst gemacht wird? Zumal die Unglücksgruppe die Höchstdosis schluckte, und der Wirkstoffspiegel im Blut mit jeder weiteren Pille stieg. BIA 10-2474 wird nämlich vom Körper extrem langsam abgebaut: Vier Tage dauert es bei Hunden, bis die Hälfte des Wirkstoffs verschwunden ist. Zudem zerlegt sich BIA 10-2474 nach den vorliegenden Informationen in den Körpern von Tieren in sehr viele verschiedene Stoffwechselprodukte – deren Wirkungen sind kaum berechenbar.

Hersteller Bial schweigt bis heute. Ohne genauere Kenntnis der Ursachen halte die Firma es nicht für "opportun", sich zu äußern, lässt eine Pressesprecherin die ZEIT wissen. Und Generaldirektor François Peaucelle ist sich keiner Schuld bewusst. Er verliest Solidaritätsbekundungen, die ihm ehemalige Probanden geschickt haben: "Ich habe bei euch an vier Tests teilgenommen, und ihr habt weiterhin mein Vertrauen", schreibt einer aus Martinique, "denn ohne euch kommt die Wissenschaft nicht voran."

Inzwischen konnten alle anderen erkrankten Probanden das Krankenhaus verlassen – ob sie Langzeitschäden davontragen, ist unklar. Ein einzelnes Ereignis wie in Rennes lässt kein Urteil darüber zu, ob Phase-I-Studien unsicherer sind als bisher angenommen. Wichtig ist es aber, weitere Menschen vor Schaden zu bewahren. Direkt nach Bekanntgabe des Zwischenfalls stellte die amerikanische Pharmafirma Janssen Pharmaceuticals freiwillig einen laufenden Phase-II-Versuch mit ihrem FAAH-Hemmer JNJ-42165279 bis auf Weiteres ein. Das Stockholm-Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen legte ihre FAAH-Hemmer-Versuche ebenfalls auf Eis.

Am 4. Februar kritisierte die Gesundheitsministerin Marisol Touraine in einer vorläufigen Analyse, dass Bial zu spät Alarm geschlagen habe. Kein Wort verlor sie allerdings darüber, dass sie selbst den Namen des Wirkstoffs vier Tage früher hätte preisgeben können. Bial wiederum kann sich darauf berufen, dass sie gesetzlich bis zu 15 Tage Zeit hatten, um einen schweren Zwischenfall zu melden, im Fall eines Todes sieben Tage. Alles regelkonform. Also alles in Ordnung?

Mitnichten. Pharmafirmen können zwar freiwillig einen Versuch so früh wie möglich abbrechen, sie tun das mitunter sogar, siehe Janssen Pharmaceuticals – aber dazu müssen sie erst einmal Bescheid wissen. Deshalb müsste bei so schwerwiegenden Vorfällen wie in Frankreich der Wirkstoff sofort bekannt gemacht werden. Im Flugverkehr ist so etwas durchaus vorgesehen. Stürzt ein Flugzeug ab und bestehen Zweifel an der Technik, erfahren das alle Fluglinien. Und alle Flieger desselben Typs bleiben dann am Boden.

Mitarbeit: Georg Blume

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