Innovative Strategien gegen Infektionskrankheiten

Multiresistente Krankheitserreger gefährden nicht nur unsere Gesundheit. Sie werden zunehmend zu einer gesellschaftlichen und ökonomischen Herausforderung. Weltweit nimmt die Zahl dieser Erreger zu; oft werden sie von Tier zu Mensch übertragen und aufgrund wachsender globaler Mobilität verbreiten sie sich immer rascher. An der Universität Greifswald ist der Kampf gegen die Bedrohung zu einem Schwerpunktthema der mikrobiellen Forschung geworden.

Koordinierte Strategien gegen Infektionen sind gefragt

Mit Sorge beobachten viele Menschen den Ausbruch von Infektionskrankheiten bei Tieren, die zwischen Tier und Mensch übertragbar sind. Erinnert sei an die jüngsten Ausbrüche der Geflügelpest, der aviären Influenza oder der pandemischen Influenza H1N1, der Schweinegrippe. Die Herausforderung besteht darin, neu auftretende Erreger schnell zu entdecken und ihre Ausbreitung so rasch wie nur möglich einzudämmen. Verdichtete Tierhaltung, globaler Handel und intensiverer Kontakt zwischen Wild-, Nutz-, Haustier und dem Menschen sind nur einige der Faktoren, die die Ausbreitung neuer Erreger fördern. Es müssen neue diagnostische Verfahren sowie Therapiemöglichkeiten entwickelt werden, um Infektionen in Landwirtschaft und Veterinärmedizin wirksam bekämpfen zu können.

Sehr rasant breiten sich Resistenzen gegenüber Antibiotika aus. Die weltweit zunehmende Mobilität von Menschen und Waren sowie Klimaveränderungen befördern diese Entwicklung. Den damit verbundenen Gefahren muss mit neuen Hygienemaßnahmen und Impfstrategien begegnet und neue Antibiotika entwickelt werden. Ebenso muss sich die Diagnostik verändern. Dies gilt für die Identifizierung der Erreger als auch im zunehmenden Maße für das Erkennen von Resistenzen.

Wissenschaftler der Universität Greifswald stellen sich in Kooperation mit verschiedenen universitären und außeruniversitären Partnern diesen Herausforderungen. Allein im Rahmen der vom BMBF-geförderten InfectControl 2010 Konsortium gibt es mehrere Projekte unter Greifswalder Führung beziehungsweise Greifswalder Beteiligung. Das Ziel von InfectControl 2020 besteht darin, einen umfassenden Verbund aufzubauen, der in der Lage ist, neue Antiinfektionsstrategien zu entwickeln, die Entstehung und Ausbreitung neuer und multiresistenter Keime durch unsachgemäßem Antibiotikaeinsatz, mangelnde Hygiene sowie globalen Menschen- und Güterströmen einzudämmen sowie Strategien umzusetzen, die zu einem verantwortungsbewussteren Umgang mit antimikrobiellen Substanzen führen. Seit kurzem fördert die Exzellenzinitiative des Ministeriums für Bildung, Wissenschaft und Kultur Mecklenburg-Vorpommern die Forschungsverbünde KoInfekt und Cardi-II-Omics, die Entstehung und Verlauf von bisher weitgehend unerforschten bakto-viralen Koinfektionen untersuchen bzw. an der Vermeidung, verbesserten Diagnostik und Therapie von lebensbedrohlichen Infektionen künstlicher Herzklappen arbeiten. Im DFG-geförderten Transregio 34 kooperieren Mikrobiologen und Mediziner aus Greifswald, Münster, Tübingen und Würzburg, um zu einem detaillierten Verständnis der Pathophysiologie von Staphylococcus aureus, einer der häufigsten Erreger krankenhaus-erworbener Infektion, zu gelangen. Sprecherin des Forschungverbundes ist die Greifswalder Immunologin Prof. Barbara Bröker.
Beispielhaft für die Infektionsforschung in Greifswald stellen wir drei Verundprojekte aus InfectControl vor.

Auf der Suche nach Antigenen von Pneumokokken − VacoME

Weltweit sterben jährlich mehr als 1,6 Millionen Menschen an schweren, außerhalb des Krankenhauses erworbenen Lungenentzündungen und invasiven Erkrankungen wie Sepsis oder Hirnhautentzündung, die von Pneumokokken verursacht werden. In der Tierzucht, speziell der Ferkelaufzucht, ist der mit Pneumokokken verwandte Erreger Streptococcus suis einer der wichtigsten invasiven bakteriellen Krankheitserreger, der als zoonotischer Erreger zudem vom Tier auf den Menschen übertragen werden kann. Beide Infektionen stellen für das Gesundheitssystem bzw. die Agrarwirtschaft eine erhebliche Belastung dar.

Im Rahmen von InfectControl 2020 sollen im Verbundprojekt VacoME Impfstoffe gegen respiratorische und systemische Infektionen bei Mensch und Schwein entwickelt werden. An dem Forschungsvorhaben, das von Prof. Sven Hammerschmidt, Leiter der Abteilung Genetik der Mikroorganismen,  an der Universität Greifswald koordiniert wird, sind weitere Partner aus der Universitätsmedizin Greifswald (Prof. Uwe Völker, Leiter der Abteilung Funktionelle Genomforschung, Universitätsmedizin Greifswald), das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig, Tiermediziner von der Universität Leipzig, sowie industrielle Partner aus Dessau und Jena beteiligt. Mit IDT Biologika steht den VacoME Partnern ein international tätiges Unternehmen zur Seite, das umfangreiche Expertisen im Bereich Entwicklung und Produktion von Impfstoffe und Pharmazeutika hat.

"Der Forschungsansatz, über parallele Ansätze Impfstoffe für den Mensch und das Schwein zu entwickeln, klingt zunächst ungewöhnlich. Jedoch befallen beide Erreger, Pneumokokken im Mensch und Streptococcus suis im Schwein, über die Atemwege und Schleimhäute den Wirt und verursachen vergleichbare Krankheitsbilder. Da eine Entwicklung eines Impfstoffes für den veterinärmedizinischen Bereich in einem kürzeren Zeitraum zu verwirklichen ist, kann durch die methodisch identischen Ansätze ein erfolgreicher Impfstoff für das Schwein auch wegweisend für die Entwicklung eines Serotyp-übergreifenden Impfstoffes gegen Pneumokokken sein.

Ziel des Projektes ist die Identifizierung von Antigenen von Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) und Streptococcus suis, die allein oder in Kombination einen Schutz gegenüber einer Infektion vermitteln. Die Herausforderung ist enorm, da beide bakteriellen Erreger eine hohe Typenvielfalt aufweisen und als verschiedene Serotypen vorkommen. Eine Pneumokokkenprophylaxe ist schwierig, da die auf Zuckerstrukturen basierenden Impfstoffe nur gegen 13 der 94 Serotypen einen Schutz vermitteln. Die Identifizierung von Antigenen in den verschiedenen Nischen ihrer Wirte und die Kombination immunogener Antigene zu einem Impfstoff mit Serotyp-übergreifender Schutzwirkung ist eine zentrale Herausforderung für die Bekämpfung dieser bakteriellen Erreger. In VacoME werden daher infektionsrelevante Antigene mittels in vivo Proteomics und Transkriptomanalysen in den unterschiedlichen Wirtsnischen wie dem Atmungstrakt, dem Blut bzw. der Nervenflüssigkeit identifiziert. Die Immunogenität der Antigene wird dann in proteombasierten Immunanalysen mit Patientenseren analysiert, um Antigene zu identifizieren, gegen die der Patient bzw. das Schwein Antikörper gebildet hat. Ziel dieses Ansatzes ist, aufzuzeigen, wie durch die gezielte Kombination dieser Antigene ein Impfstoff mit Serotyp-übergreifender Schutzwirkung generiert werden kann.

Fahndung nach antibiotikaresistenten Mikroorganismen in Abwässern − ANTIRES

Ein weiteres von Greifswald koordiniertes Forschungsprojekt im Rahmen von InfectControl 2020 ist ANTIRES. Ziel des Verbundprojektes ist, antibiotikaresistente Mikroorganismen und Antibiotikaresistenzgene in kommunalen und landwirtschaftlichen Abwässern aufzuspüren und einen Antibiotika-Resistenz-Schnelltest zu entwickeln. In der Medizin werden heute zahlreiche Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt. Ihr intensiver Einsatz führt allerdings auch dazu, dass Antibiotika und antibiotikaresistente Keime ins Abwasser und so in die kommunalen Abwasseranlagen gelangen. Ähnlich die Situation bei der Behandlung von erkrankten Haus- und Nutztieren. Hinzu kommt der Antibiotikaeinsatz in der Landwirtschaft, was letztlich in einem kontinuierlich ansteigenden Antibiotikaeintrag in die Umwelt resultiert. So konnten beispielsweise in Oberflächengewässern und selbst im Grundwasser Antibiotika-Konzentrationen im μg/L Bereich nachgewiesen werden. Die Folge dieser Entwicklung: Antibiotikaresistenzgene verbreiten sich und es können sich multiresistente Keime entwickeln, die wiederum zu einer dramatischen Abnahme der Wirksamkeit von Antibiotikatherapien führen.

"Wir möchten in unserem Vorhaben die Verbreitungswege von Antibiotikaresistenzen durch belastete Abwässer detailgetreu aufklären. Dazu werden wir im jahreszeitlichen Rhythmus Proben aus kommunalen Abwässern entnehmen. Diese werden nicht nur mikrobiologisch und biochemisch untersucht, sondern wir verwenden auch kulturunabhängige innovative Metagenom-, Metatranskriptom- und Metaproteomanalysen um die Belastung der Proben mit Antibiotikaresistenzen zu ermitteln. Es zeigt sich bereits jetzt, dass resistente Krankheitserreger in die von uns untersuchten Kläranalagen gelangen. Inwieweit diese Resistenzen an harmlose Umweltbakterien übertragen werden, wollen wir im Laufe des Projektes aufklären", so Prof. Katharina Riedel, Koordinatorin von ANTIRES.

Die im enger Zusammenarbeit mit der Universität Göttingen, dem Leibniz-Institut für Gewässerökologie und Binnenfischerei in Berlin und der Analytik Jena AG generierten Daten werden die Grundlage für die Entwicklung von Strategien zur Eindämmung von Antibiotikaresistenzen in Gewässern sowie eines Antibiotikaresistenzschnelltests bilden. Mit dem Schnelltest können innerhalb von Stunden Antibiotikaresistenzen nachgewiesen werden. Er soll unter anderem in Kläranlagen zum Einsatz kommen und bei der Risikoabschätzung landwirtschaftlicher Abwässer genutzt werden.

Test neuer Substanzen mit Hochleistungstechnologien – MOASES

Das letzte hier vorgestellte Forschungsprojekt im Rahmen von InfectControl 2020 befasst sich mit Meta-Omics-Analysen systemischer Effekte antiinfektiver Substanzen. In dem vom Friedrich-Loeffler-Institut koordinierten Projekt arbeiten Forscher des FLIs aus Jena mit dem Institut für Mikrobiologie der Universität Greifswald zusammen.

Bei der Entwicklung neuer antimikrobieller Substanzen sind deren Auswirkungen sowohl auf die zu bekämpfenden Krankheitserreger wie auch auf die bakteriellen Bewohner des Darmes nur wenig bekannt. Neben einer Veränderung der Darmflora, die über die Verträglichkeit eines Antibiotikums mitentscheidet, ist auch die durch Antibiotika hervorgerufene Aktivierung von Virulenz- bzw. Resistenzfaktoren pathogener und kommensaler Organismen im Darm ein sehr wichtiger Aspekt.

MOASES hat sich zum Ziel gesetzt, diese Fragen unter Anwendung von umfassenden Transkriptom- und Proteomanalysen zu beantworten. Hierbei sollen ein Tiermodell, zwei repräsentative human- und tierpathogene Modellkeime eingesetzt werden. Zum einen ist das Clostridium difficile, der die häufigste Ursache nosokomialer Infektionen darstellt und Salmonella enterica, die zweithäufigste Quelle von Lebensmittelkontaminationen bei den Bakterien. Hinzu kommen zwei neue natürliche Wirkstoffe.

Ein Schwerpunkt von MOASES ist die Untersuchung systemischer Effekte der beiden antimikrobiellen Substanzen mittels (Meta)Omics-Technologien unter Einbeziehung des humannahen, landwirtschaftlich bedeutsamen und am FLI gut etablierten Großtiermodells Schwein. Hier soll nach Fütterung antimikrobieller Wirkstoffe das Darmmikrobiom von Ferkeln unter anderem auf seine phylogenetische, das heißt, stammesgeschichtliche Zusammensetzung und seine Funktionalität hin untersucht werden.

Ein weiterer Fokus von MOASES liegt auf der Analyse der globalen Effekte der beiden neuen antibakteriellen Naturstoffe auf die Expressionsprofile, das heißt, die Ausprägung verschiedener Eigenschaften der beiden ausgewählten Pathogenen im Vergleich zu den in der Tier- und Humanmedizin häufig eingesetzten Antibiotika Clarithromycin und Tetracyclin; dabei sind auch Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus der neuen Substanzen zu erwarten.


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