Im März 2008 wurde bekannt, dass Swayze eine besonders heimtückische Art von Bauchspeicheldrüsenkrebs hatte. Trotz intensiver Behandlung arbeitete er an seinen Filmprojekten weiter. Im Januar berichteten Medien dann, er habe seine Therapien eingestellt. Die Ärzte hätten nichts mehr gegen seine Krankheit tun können. Er selbst gab sich gleichwohl kämpferisch. "Ich bin noch lebendig, und ich habe vor, das auch noch eine Weile zu bleiben", sagte er in einem Interview.

Der Kultfilm Dirty Dancing, in dem Swayze als Tanzlehrer Johnny einem 17-jährigen Mädchen (Jennifer Grey) nicht nur den Mambo, sondern auch die Liebe beibringt, machte den Schauspieler über Nacht weltberühmt. Doch danach folgte eine lange Durststrecke. Erst die Rolle des als Geist wiederkehrenden Wall-Street-Bankers Sam Wheat in Ghost (1990) und sein furioser Auftritt als Transvestit in der Komödie To Wong Foo, Thanks For Everything! Julie Newmar (1995) waren wieder Hits. 2003 konnte er als Tanzlehrer in dem Folgefilm Dirty Dancing 2 nochmals glänzen.

Zwischenzeitlich hatte der gebürtige Texaner immer wieder mit Alkoholproblemen zu kämpfen. Ein Ultimatum seiner Frau, der Schauspielerin Lisa Niemi, brachte ihn schließlich zum Entzug. Er tauschte das fordernde Tempo in Hollywood gegen ein ruhiges Leben auf der "Rancho Bizarro" ein, etwa eine Autostunde von Los Angeles entfernt, und widmete sich vor allem seinen Pferden und der Natur. "Ich hatte das Gefühl, als hätte ich meine Zeit mit dem Ruhm in den achtziger Jahren verschwendet", sagte er rückblickend.