Keine therapeutische Methode hat jemals so schnell den Weg aus dem Labor in die Klinik gefunden wie die RNA-Interferenz (RNAi). Mit ihr lassen sich krankmachende Gene stilllegen. Nur sechs Jahre vergingen von der hypothetischen Idee bis zur Phase II der klinischen Prüfung – dieses Tempo war allein deshalb möglich, weil die RNAi-Methode (anders als klassische Gentherapien) einen natürlichen Mechanismus der Zelle nutzt.

Natürlich klingt gut. Und doch droht ausgerechnet dieser scheinbare Vorteil jetzt zum Nachteil zu geraten und die Begeisterung der Biotech-Branche (“Biotechs Billion Dollar Breakthrough“ titelte das Fortune Magazine ) für die RNA-Interferenz erheblich zu dämpfen: Denn auch der Eingriff via den natürlichen Mechanismus kann zu schweren Nebenwirkungen führen. Das musste der RNA-Interferenz-Forscher Mark Kay von der Stanford-University in San Francisco feststellen, als er Mäuse mittels RNA-Interferenz behandelte. Viele der Versuchstiere starben binnen weniger Wochen. Die Ergebnisse erscheinen aktuell im Wissenschaftsmagazin Nature .

In der Regel bringen Forscher für das neue Verfahren kleine künstliche RNA-Moleküle, so genannte siRNA (für short interfering) in die Zelle ein, um ein krankmachendes Gen stillzulegen. Dieser kleinen RNA-Stücke imitieren die zelleigene miRNA ("mi" für micro), welche im normalen Zellhaushalt zum Beispiel Krebsgene unterdrückt. Die künstlichen siRNA-Moleküle und die natürliche miRNA nutzen für ihren Job nun aber dieselbe Zellmaschinerie, konkurrieren also um Ressourcen. Wird die Zelle mit künstlicher RNA überfrachtet, dann kommen die RNAs der Zelle zu kurz und die normale Genregulation gerät durcheinander. Eine solche Überforderung sollte rein theoretisch nicht passieren, da die künstlichen RNA-Stückchen nur eine gewisse Zeit in der Zelle überdauern.

Aber Mark Kay installierte in den Mäusen gewissermaßen eine unerschöpfliche Quelle für die heilversprechenden RNA-Moleküle, ein Stück DNA, das immer wieder neue kleine RNA-Moleküle produziert. 49 verschiedene solcher Quell-Konstrukte, Vektoren genannt, probierte Kay aus, 36 von ihnen überlasteten jeweils die zelleigene RNA-Interferenz-Maschine. In 23 Fällen waren die Nebenwirkungen so stark, dass die Mäuse starben. Diese Ergebnisse hätten “fundamentale Konsequenzen“ für zukünftige RNA-Interferenz-Therapieversuche, schreibt Kay in seinem Nature -Artikel. Man müsse fortan besonders darauf achten, die Konzentration der künstlichen RNA-Moleküle in der Zelle zu kontrollieren.

Für Thomas Tuschl, deutscher Forscher an der Rockefeller University in New York und Pionier der RNA-Inteferenz, kommen diese Ergebnisse “nicht unerwartet“. Probleme seien in den letzten Jahren immer dann beobachtet worden, wenn “die miRNAs in bestimmten Geweben wichtige Prozesse regulieren“. Werden die miRNAs dann durch Übersättigung des RNAi-Systems gestört, kommt es zum Zusammenbruch. Tuschl sieht die Ursache des Problems vor allem darin, dass man aufgrund der Produktion der RNA-Interferenz-Moleküle mit Hilfe von Vektoren, wie sie in der in der Gentherapie verwendet werden, “die dosisabhängige Kontrolle verliert“.

Die deutsch-amerikanische RNAi-Firma Alnylam, die Tuschl mitgründete, verzichtet deshalb auf Vektoren. Und auch die RNAi-Firmen Aquity und Sirna, die derzeit in klinischen Versuchen am Menschen die Wucherung von Blutgefäßen im Auge per RNAi stoppen wollen, spritzen lediglich kontrollierte Mengen von siRNAs in das Gewebe. Nebenwirkungen oder eine Übersättigung der RNAi-Mechanik konnten bisher nicht beobachtet werden – im Gegenteil, die RNAi-Therapie scheint anzuschlagen.