Wie ein Medikament dem Aids-Virus die Tür versperrt – Seite 1

Unser Körper ist ein Verteidigungskünstler. Jeden Tag kämpft er gegen Abertausende Eindringlinge, ohne dass wir es überhaupt merken. Bakterien, Pilzsporen, Viren – unser Immunsystem wird mit beinahe jedem unerwünschten Gast fertig. Gegen einen Erreger ist es allerdings so gut wie machtlos: das Humane Immunindefizienz-Virus (HIV).

Einmal im Blut angelangt, attackiert das Aids-Virus Helferzellen unseres Immunsystens, die T-Lymphozyten, die kurz darauf absterben. Eine ausgeklügelte Taktik, mit der das Virus dem Körper von Anfang an die Chance nimmt, sich zur Wehr zu setzen.  

Doch wie gelangt das Virus überhaupt ins Innere dieser Zellen? Und noch wichtiger: Kann man es irgendwie davon abhalten? Antworten fanden Forscher in den 1990er Jahren, und zwar auf der Oberfläche der T-Zellen. Dort sitzen die Eiweiße CD4 und CCR5, die dem HIV gewissermaßen als Eintrittspforte dienen.

Warum Zellen das Virus reinlassen

Das Virus setzt nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip auf diese Rezeptoren auf und wird von ihnen in die Zelle geschleust. Blockieren lassen sich die Andockstellen zum Beispiel mit der HIV-Arznei Maraviroc, der in der EU seit 2007 zugelassen ist. Maraviroc hängt sich an das Eiweiß CCR5 und hindert das Virus daran, sich an die Zelloberfläche zu heften.

Das funktioniert leider nicht immer. Auf manchen Zellen sitzen CCR5-Typen, die eine geringere Affinität zu Maraviroc haben, also schwerer zugänglich für den Wirkstoff sind. Ein Medikament, das zuverlässig alle Formen von CCR5 blockiert, gibt es nicht. Bislang war nicht einmal klar, wie CCR5 überhaupt aussieht und durch welchen Mechanismus es gehemmt wird.

Ein genaueres Bild hat sich jetzt ein Forscherteam aus China verschafft. Im Fachmagazin Science präsentieren Beili Wu von der Chinese Academy of Sciences und ihre Mitarbeiter die ersten dreidimensionalen, hochauflösenden Aufnahmen des Komplexes aus CCR5 und Maraviroc.

Die Aufnahmen zeigen detailliert, wie genau Maraviroc sich mit CCR5 verbindet. Erst hatten die Forscher vermutet, dass es sich genau in den Eingang des Rezeptors setzt, also dort, wo HIV angreift. Das stimmt aber nicht. Maraviroc heftet sich "von hinten" an CCR5 und verändert dadurch indirekt dessen Gestalt. Anstatt sich direkt in die Tür zu stellen, montiert es quasi den Türgriff ab – ein Mechanismus, den Chemiker als allosterische Inhibition bezeichnen. Übersetzt heißt das "Hemmung von einem anderen Ort aus".

Neue Medikamente, aber keine Heilung

Zudem lieferten die dreidimensionalen Bilder Hinweise darauf, welche Typen von CCR5 für Maraviroc nicht zugänglich sind. Sie sind kuppelförmig und so "verdreht", dass ihre Andockstellen für Maraviroc verdeckt sind. "Dieses Wissen könnte uns helfen, Medikamente wie Maraviroc zu optimieren und eine neue Generation von Arzneimitteln zu entwickeln", sagt Wu. Aids-Medikamente, die auch die kuppelförmigen Rezeptoren angreifen, wären wirksamer als Maraviroc.    

Doch selbst wenn es Forschern gelingt, ein Breitband-Maraviroc zu entwickeln, heilen könnten sie Aids damit nicht. Denn der CCR5-Rezeptor ist nicht der einzige Weg, über den HI-Viren in die menschliche Zellen eindringen, sondern auch über CXCR4, ein weiteres Eiweiß auf der T-Zelle. Wenn der Erreger nicht mehr über CCR5 in die Zelle gelangt, wandelt es seine Gestalt so, dass es sich an CXCR4 heften kann.

Die dreidimensionale Struktur von CXCR4 hat die Forscherin Wu bereits vor sechs Jahren entschlüsselt. Nun konnte sie die Aufnahmen der beiden Moleküle vergleichen. "Ihre Architektur ist ähnlich", sagt Wu. Nur kleine Unterschiede im Bau der Eiweiße führen dazu, dass sie von verschiedenen HIV-Varianten angegriffen werden. Diese Unterschiede kennen die Wissenschaftler nun im Detail. "Mit diesen Erkenntnissen könnten bald Wirkstoffe entwickelt werden, die sowohl CXCR4 als auch CCR5 blockieren", sagt Wu.

Keine Heilung möglich

Bis jetzt sind all diese Hoffnungen allerdings nicht mehr als ein großes Vielleicht. Die von HIV ausgelöste Krankheit Aids gilt nach wie vor als unheilbar. Weltweit sind noch heute mehr als 30 Millionen Menschen betroffen. Eiweißhemmer, die CCR5 und CXCR4 blockieren, könnten zwar in ihrer Wirksamkeit verbessert werden. Allerdings wären auch sie nicht in der Lage, das Virus dauerhaft davon abzuhalten, in die Zelle einzudringen. "HI-Viren sind schlau, sie wandeln ständig ihre Gestalt und finden früher oder später immer einen neuen Weg in die Zelle", sagt Ruth Brack-Werner vom Institut für Virologie des Helmholtz-Zentrums in München.

Zudem hätten neue Eiweißhemmer eventuell ähnliche Nebenwirkungen wie Maraviroc. Patienten, die das Mittel einnehmen, leiden teils unter Atemwegsinfektionen, Husten, Atemnot und anderen Grippesymptomen. Auch Muskelschmerzen werden beklagt.  

Per Johan Klasse von der Cornell University hält die Ergebnisse der chinesischen Forscher dennoch für nützlich. Es sei wichtig zu wissen, wie genau sich HIV an CCR5 und CXCR4 bindet, schreibt er in einem einordnenden Aufsatz, der in der gleichen Ausgabe von Science erscheint. Mit diesem Wissen könnten Bioingenieure womöglich sogar ein künstliches Rezeptor-Molekül basteln, das HIV abfängt und unschädlich macht.