• Update: Razzia bei der französischen Arzneimittelaufsicht ANSM – Unmittelbar nachdem Experten einen unabhängigen Abschlussbericht zum Medikamententest mit tödlichem Ausgang vorlegten (Details unten), ließ die Pariser Staatsanwaltschaft Räumlichkeiten der ANSM durchsuchen. Dokumente und Computer sollen beschlagnahmt worden sein. Der Expertenbericht hatte zuvor auf Ungereimtheiten beim Ablauf früherer Tierversuche und der Studie selbst hingewiesen.

Laurent und Florence Molinet wollen Antworten. Warum musste ihr Bruder, ihr Partner, der Vater von vier Kindern während eines Arzneimitteltests im Januar sterben? Was war los mit BIA 10-2474 – dem Mittel, das Guillaume Molinet freiwillig testete und an dem er starb?

BIA 10-2474 – dieser Code steht für ein Mittel des portugiesischen Pharmaherstellers Bial, das Molinet mit fünf weiteren gesunden Männern ab dem 7. Januar eingenommen hatte. Sie waren die ersten Versuchspersonen, die die Kapseln an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen in hoher Dosierung schluckten: zweieinhalb Mal höher als die Gruppe, die vor ihnen dran war. Am 10. Januar bekam Molinet Kopfschmerzen, Seh- und Gleichgewichtsstörungen. Er wurde in die Uniklinik von Rennes in Frankreich eingeliefert. Die Studie wurde am nächsten Tag gestoppt. Zu spät. Molinet starb am 17. Januar. Vier weitere Tester litten bald schon an vergleichbaren Symptomen. Sie bleiben mit Hirnschädigungen unterschiedlichen Schweregrads zurück.

Seitdem untersuchen drei Institutionen die Hintergründe: die Polizei, die Generalinspektion für soziale Angelegenheiten und die französische Arzneimittelaufsicht ANSM, die die Studie zugelassen hatte. Kurz nach den dramatischen Ereignissen trat die französische Gesundheitsministerin Marisol Touraine vor die Presse. Es seien keine Fehler bei der Studie passiert, verkündete sie. Aber es seien grobe Fahrlässigkeiten bei der Testfirma aufgetreten, die sie durchgeführt hatte: Biotrial.

Zu einem anderen Zwischenergebnis kam ein unabhängiges Expertengremium, das die ANSM einberufen hatte. Die schweren Nebenwirkungen seien auf das getestete Molekül selbst zurückzuführen, sagte der Behördenleiter, Dominique Martin, am 7. März. Es wirke sehr unspezifisch, habe sich wahrscheinlich im Gehirn angereichert und wurde dadurch zum Gift.

Übersetzungsfehler, falsch zugeordnete Daten

Genau dieses unabhängige Expertengremium legte nun seinen Abschlussbericht vor. Der bleibt bei ihrer Einschätzung: Der Wirkstoff, das getestete Molekül selbst, habe den Tod des Probanden verursacht. Der Bericht offenbart, wie chaotisch die Studie verlief: Die Tierversuche, die Bial in Auftrag gab, seien lückenhaft und nur mit zusätzlichen Daten verständlich gewesen, die Durchführung riskant geplant. Zudem beklagen die zwölf Experten Übersetzungsfehler, Daten sollen falsch zugeordnet worden sein. Verschiedene Institute hätten mit unterschiedlichen Begriffen gearbeitet, sodass Warnsignale untergingen. Das könne bei den Behörden zu falschen Schlüssen geführt haben. Dennoch: Offiziell verlief die Studie regelkonform, denn sie wurde genau so zugelassen.

Die Molinets glauben der Kommission nicht. Zu oft waren die französischen Gesundheitsbehörden in Skandale verwickelt. Sie haben den Anwalt Jean-Christophe Coubris engagiert, einen Spezialisten für Medizinrecht aus Bordeaux. "Wir denken, dass die Studie mit ihren Unregelmäßigkeiten nicht nach geltenden Regeln abgelaufen ist", sagt er. Er will, dass der Fall weiterhin untersucht wird und hat für die Familie Anklage erhoben. Gegen Unbekannt.

Die Familie des Toten geht vor Gericht

Denn auch der Abschlussbericht wirft Fragen auf. Fragen, die Zulassungsbehörde und Ethikkommission nicht gestellt haben, bevor die Studie mit BIA 10-2474 gestartet ist. Sie begutachteten ein Dossier des Herstellers und das Studienprotokoll. Letzteres bescheinigt dem Mittel eine ungewöhnliche Brandbreite möglicher Einsatzgebiete: gegen Schmerzen, Angststörungen, Zittern bei Parkinson, Krebs. BIA 10-2474 gehört zu einer Gruppe von Molekülen, die im Endocannabinoid-System des Menschen wirken, also im Gehirn. Dort soll es den Abbau von schmerzstillenden, entzündungshemmenden und angstlösenden Cannabis-ähnlichen Stoffen durch das Enzym FAAH verhindern. Solche FAAH-Hemmer sind bekannt. Ähnliche Substanzen testeten die Firmen Pfizer, Janssen oder Vernalis. Nicht wegen Nebenwirkungen, sondern wegen Wirkungslosigkeit wurden diese Studien eingestellt. Eine trügerische Sicherheit?

Eine Studie ohne wirklichen Nutzen

Selbst den ANSM-Experten war nicht ganz klar, welches Ziel diese Studie eigentlich hatte. "Bial scheint geplant zu haben, BIA 10-2474 vor allem als Schmerzmittel zu entwickeln", steht da. Das bestätigte die Firma am 18. März. Aber auf welcher Grundlage entschieden zuvor Zulassungsbehörde und Ethikkommission?

Um ein Medikament zum ersten Mal am Menschen zu testen, muss ein Hersteller umfangreiche Vorversuche nachweisen. An Tieren und in Zellkulturen wird überprüft, wie der neue Wirkstoff ausgeschieden wird, zu welchen Substanzen er abgebaut wird und mit welcher Dosis man beim Menschen beginnen kann. Diese Versuche seien lückenhaft, sagt Stefan Engeli, ein klinischer Pharmakologe an der Medizinischen Hochschule Hannover. "Sie haben mit viel zu hohen Konzentrationen bei den Tieren begonnen." Damit hätten die Bial-Forscher versäumt, den Verlauf von Dosis und Wirkung gründlich zu zeigen. Als sie Mäusen zum Vergleich ein anderes Schmerzmittel gaben, wirkte das herkömmliche Mittel außerdem besser. Diese Daten lagen den Zulassungsbehörden vor. Sie reagierten nicht darauf. 

Versuchstiere starben. Eine Erklärung blieb aus

Und dann sind da die toten Tiere. Grundsätzlich ist es nicht ungewöhnlich, dass Versuchstiere bei Medikamentenprüfungen sterben oder eingeschläfert werden. "Aber man muss ihren Tod erklären", sagt Engeli, der auch Mitglied der Ethikkommission in Hannover ist. Eine solche Begründung fehlte im Zulassungsdossier von BIA 10-2474 für zwei Hunde und sechs Affen. "Das hätte ich bei einer Bewertung als Ethikkommissionsmitglied eingefordert", sagt Engeli. Die französische Kommission zum Schutz von Probanden (CDP) und die Zulassungsbehörde sahen darüber hinweg. Erst im Abschlussbericht erscheint zumindest der Tod der Affen begründbar.

Überhaupt war die Zahl der Tierversuche viel höher als üblich. Auch das machte weder die CDP noch die ANSM stutzig. "Das zeigt doch nur, wie gründlich Bial gearbeitet hat", sagt Klaus Weber. Zum Zeitpunkt der Vorabtests war er Chef der Pathologie der Firma Harlan, wo die Tierversuche vorgenommen wurden. Heute leitet er AnaPath, das Institut, das die Gewebeschnitte, Organe und Befunde aus ebenjenen Tierversuchen begutachtete. Er spricht zum ersten Mal mit den Medien. Und er ärgert sich über die Vorwürfe, die seinem portugiesischen Auftraggeber gemacht werden. "Bial ist unglaublich seriös, die Datenlage überwältigend. Kein einziger Befund, den ich gesehen habe, hätte erahnen lassen, dass so etwas passiert", sagt er.

Andere leiten aus der Masse der Tierversuche einen Verdacht ab. "Vielleicht hat die Datenlage nicht für eindeutige Ergebnisse ausgereicht", vermutet Markus Leweke, Psychiater und Spezialist für derartige Medikamente am Zentrum für seelische Gesundheit in Mannheim. Ähnliches argwöhnte wohl auch das Expertengremium. Weil die Hunde eingeschläfert werden mussten, bevor sie die höchste Dosierung erreicht hatten, sei Bial offenbar gezwungen gewesen, nach einem anderen Tiermodell zu suchen.

Der Abschlussbericht offenbart grobe Fahrlässigkeiten: Bevor die Ärzte das Mittel in den höheren Dosierungen testeten, griffen sie nicht etwa auf Ergebnisse der unmittelbaren Vorgänger zurück, sondern auf die der Testgruppe davor. Für Molinet und die anderen Medikamententester, die immer wieder 50 Milligramm schluckten, galten also nicht die Erkenntnisse aus der Gruppe mit 20 Milligramm, sondern aus der mit zehn. Fragwürdig sei zudem, warum die Dosis überhaupt bis auf 100 Milligramm steigen sollte. Denn mehr als fünf Milligramm des Moleküls sind nicht nötig, um das FAAH-Enzym zu hemmen.

Noch problematischer: Während die Menge zuerst nur langsam gesteigert wurde, wurden die Abstände dann immer größer. Rein formal ist dies erlaubt. Kein Regelverstoß, aber einer gegen den "gesunden Menschenverstand", sagt der Leiter der Expertengruppe, Bernard Bégaud. Nicht zuletzt, weil es Hinweise aus den Tierversuchen gab, dass sich der Abbau von BIA 10-2474 zwischen 20 und 40 Milligramm abrupt verlangsamt. 

Ethikkommission bekam keinen Zwischenbericht

Und warum wurden von Anfang Juli 2015 bis Januar 2016 so viele Gruppen nacheinander getestet, ohne Zwischenauswertung für die Ethikkommission? Das stößt nicht nur Engeli auf. Mehrfach bestätigen Mitglieder von Ethikkommissionen, dass der Studienplan riskant war. In Deutschland wäre er nicht akzeptiert worden. Das gibt selbst Jean-Louis Pinquier zu. Er ist Präsident des Club Phase 1, eines französisches Verbands aus Forschern und Pharmaindustrie für erste Versuche am Menschen. "Ja, in Deutschland ist das nicht üblich; in Frankreich und Großbritannien jedoch durchaus", sagt er. Bedeutet das im Umkehrschluss, dass die Probanden nicht einmal innerhalb Europas gleichermaßen geschützt sind? 

Nach Auskunft des Verbands forschender Arzneimittelhersteller weiß niemand, wie viele Phase-I-Studien es in den Ländern Europas gibt. Sie müssen bislang nicht öffentlich registriert werden. Auch Bial tat das nicht. Im Gegenteil: Die Firma hielt Dokumente noch während der Aufklärung des Falls mit dem Hinweis auf Geschäftsgeheimnisse zurück. Das Expertengremium fordert nun, künftig alle Daten aus ersten Versuchen am Menschen für Forscher freizugeben.

Vielleicht konnte man das Unglück nicht verhindern. Vielleicht wäre die Studie auch nach einer gründlicheren Prüfung genehmigt worden. Aber dieser Blick auf Details hat gefehlt. Das ist nicht nur für die Familie Molinets unfassbar. Täglich nehmen Menschen an Medikamententests teil. Sie vertrauen auf ein streng reguliertes Sicherheitsnetz. Und das hat hier versagt.