Was passiert eigentlich, wenn uns die Puste auszugehen droht? Wenn Menschen zum Beispiel in die dünne Höhenluft der Anden hinaufsteigen oder bei einem Marathon Kilometer um Kilometer hinter sich lassen – ohne gleich zusammenzuklappen? Unsere Körper passen sich an – bis tief hinein in jede unserer Milliarden von Zellen. Und die brauchen Sauerstoff, um aus Nährstoffen Energie zu machen. Nur so können sie ihre Aufgaben erledigen: eine Muskelzelle, die sich zusammenzieht, eine Nervenzelle, die ein Signal an ihren Nachbarn schickt. Oder eine Zelle der Magenschleimhaut, die Säure herstellt, um den Snack beim Bergsteigen oder ab Kilometer 20 noch verdauen zu können.

Um nicht weniger als die Luft, die wir atmen, geht es also beim diesjährigen Nobelpreis für Medizin oder Physiologie. Den Sauerstoff, der aus unseren Lungen im Blut landet – und den wir zum Überleben brauchen. Wird er plötzlich knapp, greift ein ausgeklügeltes System in unseren Zellen. Entdeckt haben es William Kaelin, Sir Peter Ratcliffe und Gregg Semenza. Die drei Forscher haben den molekularen Mechanismus entdeckt, der garantiert, dass es uns und so gut wie allen Tieren nicht den Atem verschlägt.

Natürliches Epo-Doping

Am Anfang stand dabei eine Substanz, die viele nur von Dopingskandalen etwa unter Rennradfahrern kennen: Erythropoetin, kurz: Epo. Epo wird von der Niere freigesetzt, wenn sich im Blut zu wenig Sauerstoff befindet. Es sorgt dafür, dass rote Blutkörperchen gebildet werden, die Sauerstoff transportieren. Das hält den Körper auch dann noch leistungsfähig, wenn wir praktisch schon am Schnauben sind, also wenig O2 vorhanden ist.

Dass Epo diesen Effekt hat, entdeckten Wissenschaftler schon in den Achtzigerjahren. Die beiden Nobelpreisträger Peter Ratcliffe und Gregg Semenza aber fragten sich: Wie genau sorgt der Körper dafür, dass mehr Epo gebildet wird, wenn der Sauerstoff knapp wird? Um das herauszufinden, untersuchten Semenza an der Johns-Hopkins-Universität genveränderte Mäuse und Ratcliffe an der Uni Oxford Zellkulturen (zum Beispiel PNAS: Semenza et al., 1989; PNAS: Pugh, Ratcliffe et al., 1991). Ihr Ergebnis: Fehlte es Zellen an O2, fand sich in ihnen besonders häufig ein bestimmtes Protein, das sie HIF nannten – kurz für Hypoxie-induzierter Faktor (Molecular and Cellular Biology: Semenza & Wang, 1992). HIF kann man sich wie einen Schalter vorstellen, der die Genaktivität von Epo an- oder eben ausstellt. Dockt HIF an die DNA der Zelle an, kurbelt das die Epo-Produktion an. 

So weit, so gut. Nur blieb die Frage, warum in Zellen mehr HIF schwimmt, wenn nur wenig Sauerstoff da ist. Dies beantwortete William Kaelin, der dritte Medizinnobelpreisträger – ein Arzt, der in Harvard eigentlich an einer seltenen und noch dazu erblichen Krebsart forschte – dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom. Menschen, die eine bestimmte Mutation im VHL-Gen haben, leiden oft an Tumoren auf der Netzhaut, im Gehirn und den Nebennieren. In Zellen ist VHL dafür verantwortlich, dass bestimmte Proteine abgebaut werden, indem es an sie andockt. 

Durch Zufall stellte Kaelin in seinen Studien irgendwann fest, dass VHL auch an einen bestimmten Teil des HIF-Proteins binden kann – und so dafür sorgt, dass der Epo-Schalter selbst abgebaut wird. Allerdings nur, wenn die Zelle genügend Sauerstoff hat (weil dann Sauerstoffmoleküle am HIF-Protein hängen, die VHL wiederum braucht, um zu binden (Science: Ivan, Kaelin et al., 2001).

Ziemlich komplexe Grundlagenforschung also und durchaus kompliziert. Vereinfacht lässt sich sagen: Hat die Zelle zu wenig Sauerstoff, gibt es viel HIF. Das sorgt dafür, dass viel Epo hergestellt wird. Hat die Zelle hingegen genügend Sauerstoff, dockt VHL ans HIF, HIF wird abgebaut und die Epo-Produktion lässt nach.