Manches Wissen wächst in verdammt hoch gelegenen Gebieten. Trotzdem sollte man sich hin und wieder dorthin aufmachen, auch wenn es richtig anstrengend wird. Willkommen auf dem Pfad der Epigenetik.

Basislager

Gehen Sie erst los, wenn Sie die folgenden Grundlagen in Ihren Rucksack gepackt haben.

"Jetzt lernen wir die Sprache, mit der Gott das Leben erschuf!" Das sagte Bill Clinton im Jahr 2000, als er im Weißen Haus die erfolgreiche Sequenzierung des menschlichen Genoms verkündete. Knapp ein halbes Jahrhundert zuvor hatten James Watson und Francis Crick die Buchstaben des DNA-Codes entdeckt. Nun hatten Wissenschaftler diese Buchstaben zu einem Text verbunden, in dem jedes Gen des menschlichen Organismus verzeichnet war. Doch mit dem Fortschritt in der Sequenzierungstechnik häuften sich die Hinweise darauf, dass der DNA-Code nicht alles sein kann.

Eineiige Zwillinge zum Beispiel sind genetisch identisch – warum erkrankt der eine an Alzheimer, der andere nicht? Wenn sich eine Raupe zum Schmetterling entwickelt, ändert sich nichts an ihrem Erbgut, und doch könnten die beiden Lebewesen kaum unterschiedlicher sein. Und obwohl jede Zelle des menschlichen Körpers dasselbe Genmaterial enthält, sieht eine Leberzelle ganz anders aus als eine Nierenzelle.

Die Erklärung: Die Gene sind nur die Hardware. Was die Zellen voneinander unterscheidet, ist die Software – chemische Schalter, zum Beispiel Methyl-Gruppen (H₃C), die an der DNA hängen und Gene ein- und ausschalten. Die Forscher sprechen von "Methylierung". Durch diese sogenannten epigenetischen Markierungen und bestimmte Steuerproteine wissen Zellen, was sie zu tun und zu lassen haben. Das Besondere daran ist, dass die Markierungen im Gegensatz zu den Genen veränderbar sind. Mit ihrer Hilfe können sich Zellen einer sich wandelnden Umwelt anpassen.

Schon im 19. Jahrhundert behauptete der französische Zoologe Jean-Baptiste de Lamarck, Lebewesen könnten sich ihrer Umwelt anpassen und diese erworbenen Merkmale an ihre Nachfahren weitergeben. Das berühmteste Beispiel ist die Giraffe, deren Hals sich verlängert, um hohe Blätter zu erreichen. Diese Behauptung steht im krassen Gegensatz zur Maxime der Darwinschen Evolutionstheorie, derzufolge nur angeborene Merkmale vererbt werden können. Als Forscher vor einigen Jahren zum ersten Mal feststellten, dass epigenetische Veränderungen über mehrere Generationen hinweg nachweisbar waren, stellten sie sich verblüfft die Frage: Hatte Lamarck womöglich doch recht?

Erster Anstieg

Los geht’s! Auf leichten Anhöhen begegnen Sie Erkenntnissen, die Sie ins Schwitzen bringen können.

Der Aufstieg führt zunächst durch ein seichtes Tal – mehrere Wege winden sich den Hang hinab. Welchen nehmen wir? Genau dieses Bild hatte der Genetiker Conrad Waddington vor Augen, als er 1942 den Begriff Epigenetik prägte (von epigenesis, griechisch für "nachträgliche Entstehung"): das Bild einer Kugel, die einen zerfurchten Hang hinunterrollt. Die Richtung der Entwicklung ist vorgegeben – nach unten – aber je nachdem, welchen der kleinen Wege sie zufällig hinunterkullert, fällt das Ergebnis anders aus. Von der Struktur der DNA, geschweige denn von chemischen Schaltern wusste Waddington aber noch nichts.

Zeitgleich sorgten die Nazis und die Natur für verheerende Bedingungen, die der Epigenetik Jahrzehnte später einige Aufmerksamkeit bescheren würden: den niederländischen Hungerwinter 1944/45. Mehrere Monate lang lebten die Niederländer aufgrund eines Lebensmittel-Embargos durch die deutschen Besatzer von weniger als 700 Kalorien pro Tag. 22.000 Menschen verhungerten. Dass Frauen, die in dieser Zeit schwanger waren, eher kleine Kinder zur Welt brachten, ist nicht verwunderlich. Diese Kinder aber litten im Erwachsenenalter besonders häufig an Übergewicht und Diabetes. Was auf den ersten Blick paradox erscheint, konnten Wissenschaftler mittlerweile molekularbiologisch aufklären. Der Kölner Kinderarzt Jörg Dötsch erforscht diese perinatale Programmierung. Die zentrale Frage: Wie verändern die Bedingungen der Schwangerschaft das Epigenom des ungeborenen Kindes?

Dieser Text stammt aus dem ZEIT WISSEN Magazin 2/18.

Antwort: Die Mangelernährung verursacht eine geänderte Methylierung des IGF2-Gens (das Kürzel steht für Insulin-like-Growth-Factor-2), das das Wachstum des Kindes steuert. Das epigenetisch veränderte IGF2-Gen bewirkt, dass die Kinder klein bleiben und so auch weniger Energie benötigen. Manchmal ist eine solche Anpassung evolutionär von Vorteil, etwa wenn ein Kind tatsächlich in eine hungernde Welt hineingeboren wird. Im Hungerwinter aber war das nicht der Fall: Bald nach Ende des Kriegs gab es wieder ausreichend Nahrung. Das Epigenom der Hungerwinter-Kinder aber hatte sie darauf gepolt, Nährstoffe optimal auszuschlachten: Ein Teil der untergewichtigen Kinder wuchs zu übergewichtigen Erwachsenen heran.

Die Erkenntnisse aus dem Winter 1944/45 haben mittlerweile Einzug in die medizinische Praxis gehalten. Früher wurden Kinder, die zu klein zur Welt kamen, mit kalorienreicher Nahrung hochgepäppelt. Heute wissen Mediziner, dass untergewichtige Kinder mit zu vielen Kalorien überfordert sind und bestimmte Krankheiten dadurch eher gefördert werden. In seltenen Fällen werden Kinder sogar früher entbunden, auch, um epigenetische Fehlprägungen zu vermeiden, wenn sie zum Beispiel aufgrund einer Störung des Mutterkuchens im Mutterleib zu wenig Nährstoffe erhalten.

Im Laufe der Zeit entdeckten die Forscher aber etwas noch Seltsameres: Nicht nur die Kinder der hungernden Schwangeren, sondern sogar deren Enkel waren häufiger dick und zuckerkrank.

Epigenetische Medikamente

Am Steilhang

Atmen Sie tief durch: Es ist alles ganz anders, als Sie dachten – aber Sie schaffen das.

Die letzte Etappe war abwechslungsreich, doch jetzt wird der Aufstieg knifflig. Eigentlich ist die Vererbung epigenetischer Merkmale doch gar nicht möglich. Nachdem Spermium und Eizelle bei der Befruchtung miteinander verschmelzen, fährt gleich zweimal ein Löschprogramm über die Festplatte der Zellen. Fast alle epigenetischen Markierungen werden ausradiert. Tabula rasa, alles auf Anfang. Wie also schaffen es erworbene Merkmale in die nächste Generation?

Die Schweizer Epigenetikerin Isabelle Mansuy fand eine mögliche Erklärung. Sie löste in jungen Mäusen eine Art Depression aus, indem sie sie von ihren Müttern trennte. Die Symptome waren auch in der darauf folgenden Generation zu sehen – selbst dann, wenn frühkindlich traumatisierte Männchen mit gesunden Weibchen gepaart wurden. Im Sperma der gestressten Männchen entdeckte die Forscherin kurze RNA-Abschnitte, sogenannte small non-coding RNA (sncRNA). Als sie diese in befruchtete Eizellen gesunder Mäuse einpflanzte, zeigten auch diese Nachkommen ein depressives Verhalten. Wie genau die übertragene sncRNA die Aktivität der Gene beeinflusst, wissen die Forscher allerdings noch nicht. Im Jahr 2016 erschien dann eine weitere Studie, die die Diskussion um Vererbung befeuerte. New Yorker Wissenschaftler hatten das Epigenom von 32 Holocaust-Überlebenden und 22 ihrer Kinder untersucht. Es stellte sich heraus, dass das Stress-Gen FKB5, das an der Regulierung des Cortisol-Haushalts und der Stressantwort beteiligt ist, bei Eltern wie Kindern fehlerhaft methyliert war. Selbst Traumata, die noch vor der Empfängnis eines Kindes stattfinden, schlussfolgerten die Wissenschaftler, würden an die Nachkommen vererbt.

Streng genommen handelt es sich allerdings nur dann um eine echte Vererbung, wenn es eine epigenetische Markierung bis in die vierte Generation schafft. Denn wenn eine Schwangere eine bestimmte Situation erlebt, zum Beispiel Hunger, so ist das Kind im Mutterleib ihr ebenfalls indirekt ausgesetzt. Handelt es sich um einen weiblichen Fetus, so reifen in ihm bereits die Keimzellen der dritten Generation heran. Im Jahr 2013 versuchten Forscher um Michael Skinner, diese Vererbung in Nagern nachzuweisen. Nachdem sie trächtige Mäuse mit Pestiziden behandelt hatten, beobachteten sie tatsächlich eine veränderte Methylierung der DNA bis in die vierte Generation. Im Nachhinein stellte sich heraus, dass die Daten nur teilweise reproduzierbar waren. Lamarcks Evolutionstheorie kann – zumindest noch – nicht bestätigt werden.

Hier kommen wir also erst mal nicht weiter. Der Weg ist von dichtem Gestrüpp überwuchert, und wir kehren zur letzten Weggabelung zurück. Ein anderer Pfad sieht verlockend aus: Epigenetische Merkmale sind variabel. Können sie gezielt beeinflusst werden?

Die holländischen Kinder, deren Mütter im Winter 1944/45 hungerten, kämpften anschließend nicht nur mit Übergewicht und Diabetes, sie waren auch anfälliger für Drogensucht. Und im Gehirn von Menschen, die als Kinder missbraucht worden waren und sich das Leben nahmen, fand sich eine veränderte Methylierung im Bereich des Glukokortikoid-Rezeptor-Gens, das an der Stressantwort beteiligt ist. Epigenetische Veränderungen scheinen also auch die Psyche zu beeinflussen.

Das brachte die Freiburger Psychiaterin Katharina Domschke auf eine Idee: Sie untersuchte Menschen mit einer Panikstörung und fand heraus, dass das Enzym Monoaminoxidase A aufgrund einer veränderten Epigenetik vermehrt produziert wird. Die Monoaminoxidase A baut das als "Wohlfühlhormon" bekannte Serotonin ab, das bei der Panikstörung oft nur in geringer Menge vorhanden ist. So weit, so bekannt. Erstaunlich war, was als nächstes passierte. In einem Folgeversuch beobachtete sie, dass die Patienten, die auf eine Psychotherapie ansprachen, sich epigenetisch den gesunden Teilnehmern anglichen. Als sich die erkrankte Psyche mithilfe der Therapie verbesserte, normalisierten sich die epigenetischen Markierungen.

Inzwischen gibt es Medikamente, die direkt auf epigenetische Merkmale einwirken. Der 76-jährigen Romy Hummel retteten sie das Leben. Die ältere Dame war eines Tages in ihrem Garten umgekippt. Im Krankenhaus fanden Ärzte in ihrem Blut auffallend viele unreife weiße Blutkörperchen. Diagnose: Akute Myeloische Leukämie (AML). Nur 30 Prozent der Patienten überleben die ersten fünf Jahre dieser Blutkrebs-Art. Zu allem Unglück fand sich kein passender Spender für die Stammzelltransplantation, die die Ärzte als Therapie vorschlugen. Stattdessen nahm sie an einer Studie der Uni-Klinik Freiburg teil, in der der Onkologe Michael Lübbert ein epigenetisches Medikament testete.

Der dabei eingesetzte Wirkstoff Decitabine blockiert sogenannte DNA-Methyltransferasen – Enzyme, die Methyl-Gruppen an die DNA hängen. Dabei wirkt eine verstärkte Methylierung wie ein Ausschalter auf die Gene, gering methylierte Gene werden hingegen angeknipst. In vielen Krebsarten zeigen Tumorsuppressoren, (Gene, die Krebs verhindern sollen) eine zu starke Methylierung. Onkogene wiederum (Gene, die Krebs begünstigen) sind meist zu wenig methyliert. In Lübberts Fachgebiet, Blutkrebs, zeigen epigenetische Wirkstoffe derzeit ihre größte Wirkung.

Warum? Während traditionelle Chemotherapien alle Zellen angreifen, die sich schnell teilen, und damit auch gesundes Gewebe zerstören, beeinflussen epigenetische Medikamente idealerweise nur diejenigen Zellen, die durch Methylierung auf Amoklauf programmiert sind. Romy Hummel sprach positiv auf die epigenetische Therapie an: Die Krebszellen sind vollständig aus ihrem Blut verschwunden.

"Medizin 4.0"

So viel Glück haben jedoch nicht alle Patienten. Wenn Menschen besonders gut auf die epigenetische Therapie reagieren, finden sich als Ursache immer wieder molekulare Besonderheiten. Patienten zum Beispiel, deren Krebszellen bestimmte Veränderungen an den Chromosomen tragen, könnten regelmäßig durch epigenetische Medikamente von Krebszellen befreit werden. Dieser Effekt hält zwar nur kurzfristig an, aber er gibt den Medizinern genug Zeit, die Patienten einer Stammzelltransplantation als entscheidendem Heilungsansatz zu unterziehen. Gut ein Drittel der älteren AML- Patienten trägt solche chromosomalen Veränderungen.

Ärzte entdecken immer mehr dieser "Biomarker" im Blut. Der spanische Epigenetiker Manuel Esteller verglich das Epigenom eines Neugeborenen, eines 26-Jährigen und eines Greises von 103 Jahren. Es zeigte sich ein deutlicher Trend: Je älter die Versuchsperson, desto weniger DNA-Methylierung haben ihre Gene. Mit dem Alter verändert sich das Epigenom des Menschen. Das macht sich der amerikanische Bioinformatiker Steve Horvath zunutze: Er beobachtet typische molekulare Veränderungen an der DNA, um das Alter von Zellen zu bestimmen, gewissermaßen als epigenetische Uhr. 2016 entdeckte er nach einer Langzeitstudie mit über 2.000 Frauen, die besonders häufig an Lungenkrebs erkrankten, dass deren Zellen epigenetisch vorgealtert waren.

Sogar den Tod will Horvath nun voraussagen können. In einer weiteren Studie verglich er das epigenetische mit dem tatsächlichen Alter von mehreren Tausend Männern und Frauen unterschiedlicher ethnischer Gruppen. Erstaunlich genau konnten die Forscher dadurch die durchschnittliche Lebensdauer der Teilnehmer berechnen. Langfristig hoffen die Wissenschaftler, die epigenetische Uhr nicht nur zu verstehen, sondern auch deren Zeiger zurückdrehen zu können.

Die Entdeckung solcher Biomarker hat auch ihre Schattenseiten: Wenn zukünftig standardmäßig getestet werden kann, ob ein Mensch epigenetisch voraltert, könnten Versicherungsfirmen diese Information nutzen, um die Prämie zu erhöhen. Und was, wenn Mediziner bald epigenetisch feststellen können, ob jemand raucht, Drogen nimmt oder wann er sterben wird?

Auf zum Gipfel

Jetzt wird es zugig: Diese Theorie müssen Sie meistern, um auf der Höhe der Zeit anzukommen.

Bereits in den 1990er Jahren entdeckten Gedächtnisforscher, dass beim Abspeichern von Erinnerungen Gene an- und abgeschaltet werden. Diesmal nicht mit Methyl-, sondern mit Azetyl-Gruppen. Diese Moleküle hängen sich an Proteine, auf die die DNA wie auf eine Spule aufgewickelt ist, sogenannte Histone. Histonveränderungen sind neben der DNA-Methylierung der zweite wichtige epigenetische Mechanismus zur Kontrolle der Genaktivität.

Hemmt man nun bei Mäusen mit Medikamenten diejenigen Enzyme, die Azetyl-Gruppen an die Histone anhängen, verlieren die Nager ihr Gedächtnis. Der Neurobiologe André Fischer, der am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Göttingen die Alzheimer-Demenz erforscht, machte die Gegenprobe. Er behandelte gesunde Mäuse und solche, deren Gehirne denen von Alzheimer-Patienten ähneln, mit Vorinostat. Dieses Medikament verstärkt die Azetylierung von Histonen. Und siehe da: Die Gedächtnisleistung der Alzheimer-Mäuse verbesserte sich. Die Göttinger Forscher haben nun die erste Studie am Menschen begonnen, die die Effekte von Vorinostat bei Alzheimer-Patienten untersucht.

Die Behandlung setzt allerdings nicht an der Ursache der Krankheit an, dafür kommt sie viel zu spät. Denn die Alzheimer-Erkrankung beginnt gut 30 Jahre bevor Patienten die ersten Symptome zeigen. Aber auch hier könnte die Epigenetik helfen: indem sie Anzeichen der Alzheimer-Demenz erkennt, lange bevor Symptome auftreten. So entdeckte Fischers Arbeitsgruppe bereits in der Frühphase der Erkrankung epigenetische Veränderungen in betroffenen Nervenzellen.

Epigenetische Merkmale könnten in Zukunft also als Biomarker genutzt werden – "Medizin 4.0" nennt Fischer diese Vision. Mithilfe dieser Biomarker könnten Ärzte dann erstens genauer einschätzen, ob ein Patient an Alzheimer oder Krebs erkrankt. Und zweitens könnten diese Krankheiten mithilfe individualisierter epigenetischer Therapien verhindert werden, bevor sie überhaupt entstehen. Das ist die Idee.

Fischer geht noch einen Schritt weiter. Er sagt: "Eigentlich sollten werdende Eltern schon vor der Empfängnis des Kindes schützende epigenetische Faktoren sammeln." Zum Beispiel, indem sie sich gesund ernähren und Sport treiben. Diesen Ratschlag hört man heute in Dauerschleife, aber die Epigenetik liefert eine neue Begründung: Schwedische Forscher fanden heraus, dass Ausdauertraining das Epigenom des Muskels verbessert. Dafür ließen sie Probanden über sechs Monate auf einem Fahrradergometer trainieren. Allerdings nur einbeinig. Das untrainierte Bein diente als Kontrolle. In den trainierten Muskeln änderte sich die Methylierung von über 4.000 Genen, viele davon verantwortlich für Leistungsfähigkeit und Belastbarkeit. Ein australisches Team bescheinigte auch Yoga-Übungen positive epigenetische Effekte auf Entzündungsbotenstoffe im Körper. Epigenetische Optimierung schon vor der Geburt, geht das zu weit?

Selbst im Tod lässt uns die Epigenetik nicht in Ruhe. Denn einige Gene erwachen erst dann zum Leben, wenn das Herz zu schlagen aufgehört hat. Diese Zombie-Gene kehren nur zurück, weil etwas anderes im Tod verloren geht: epigenetische Gruppen, die die Gene bis dahin ausgeschaltet hielten. Welche Aufgabe haben diese Gene? Diese Antwort gibt der umwölkte Gipfel derzeit noch nicht preis.