Meine Heilung

Nicht nur die Pharmaindustrie lockt mit dem Versprechen, künftig ließen sich Medikamente auf jeden Tumor, jedes Alter, jedes Geschlecht oder auf ethnische Gruppen abstimmen. Auch Behörden schüren die Hoffnung auf individuelle Therapien. Schon im vergangenen Jahr jubelte das Patientenmagazin der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA): „Pharmakogenomik findet jetzt schon statt!“. Na wunderbar! Aber wie sieht das genau aus, was ist möglich – und wohin werden uns die diese Therapien führen?

Nun, in der Realität spielt das Individuum noch lange nicht die Rolle, die den Visionären der personalisierten Medizin vorschwebt. Doch Genetik und Molekularbiologie scheinen sich immerhin in die richtige Richtung zu bewegen: Zum einen finden Forscher immer häufiger Zusammenhänge zwischen der Wirksamkeit eine Medikaments und bestimmten Genen der Patienten. Zum anderen gelingt es zunehmend häufig, neue Wirkstoffe auf sehr konkrete Ziele im kränkelnden Organismus zu richten.

Für Patienten mit einer bestimmten Art von Nierenkrebs zum Beispiel gibt es Hoffnung auf eine solche zielgerichtete Therapie. Im Juli wurde in Europa ein neues Medikament mit dem Wirkstoff Sunitinib zugelassen. Es lässt das Tumorgewebe schrumpfen, indem es unter anderem die Angiogenese, die Bildung von Blutgefäßen am Geschwür, unterdrückt und dem Krebs dadurch die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff abschneidet. „Mit dieser Substanz stören wir die Kommunikationswege der Krebszellen an verschiedenen Stellen“, sagt Axel Ullrich. Ullrich ist Direktor der Abteilung Molekularbiologie am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried und hat maßgeblich zur Entwicklung des neuen Medikaments beigetragen.
© ZEIT online/Anne Fritsch

Ist Sunitinib aber nun ein so genanntes maßgeschneidertes Medikamente? Wirkt es ganz speziell nur bei diesem Krebs? Forscher Ullrich ärgert sich über solche Erwartungen. Tatsächlich ist Sunitinib auch für die Therapie einer seltenen Form von Magen-Darmkrebs geeignet - und zugelassen. Und die medizinischen Studien seien ganz zufällig an bösartigen Tumoren der Niere und des Magens durchgeführt worden – weil mutige Ärzte und verzweifelte Patienten dazu bereit waren. Der Wissenschaftler ist überzeugt, dass das Medikament auch bei weiteren Krebsarten wirkt.

So war es auch im Fall von Glivec: Wie Sunitinib hemmt sein Wirkstoff Imatinib ganz gezielt bestimmte Enzyme, die für das Krebswachstum wichtig sind. Glivec kam anfangs nur in der Behandlung einer bestimmten Form von Blutkrebs, der chronischen myeloischen Leukämie, zum Einsatz, und das mit enormem Erfolg. Später zeigte es aber auch in der Therapie eines seltenen Darmkrebses Wirkung, und erst im Juni beantragte Hersteller Novartis die Zulassung von Imatinib für vier weitere, seltene Tumore.

„Natürlich muss die Einzigartigkeit jeder Erkrankung in der Therapie berücksichtigt werden, doch besonders beim Kampf gegen den Krebs brauchen wir eher eine Breitband-Behandlung, die übergeordnete Zell-Fehler korrigiert“, sagt Ullrich.

Für eine solche Breitband-Behandlung müssen sich verschiedene Wirkmechanismen ergänzen. Je mehr dabei über individuelle Besonderheiten im Stoffwechsel der Patienten oder über die genetischen Eigenschaften ihres Tumors bekannt ist, desto zielgerichteter verläuft die Therapie. Aus Sicht der Medikamentenhersteller ist das Vor- und Nachteil zugleich. Eine personalisierte Medizin ist effektiv, jedoch auch teuer, weil weniger Menschen vom gleichen Medikament profitieren. Zudem könnten Patienten mit einem selteneren genetischen Profil künftig zu Stiefkindern dieser Entwicklungen werden. Denn Pharmahersteller setzen natürlich am liebsten auf Präparate, die sie an die breite Masse, mindestens aber an größere Gruppen verkaufen können.

„Die Firmen investieren zunehmend in die Technik der genetischen Diagnostik, weil sie den Nutzen für die Patienten vorhersehbar machen wollen“, sagt Jürgen Borlak vom Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin in Hannover. Es gehe nicht darum, Medikamente für individuelle Besonderheiten zu designen, sondern festzustellen, welche Therapie zu welcher Patientengruppe am besten passt.

Bekanntes Beispiel für eine der ersten personalisierten Therapien überhaupt ist Herceptin: ein Antikörper mit der Fähigkeit, den Rezeptor HER2 und damit auch das Wachstum von Brustkrebszellen zu unterdrücken. Nur jede dritte Patientinnen hat eine Überaktivität der HER2-Rezeptoren und spricht deshalb auf Herceptin an. Bei allen anderen ist das Zielmolekül von Herceptin nicht die richtige Angriffsstelle.

Meine Heilung

Auch eine Chemotherapie mit Iressa hilft gegen eine besondere Lungenkrebsform ausschließlich dann, wenn gewisse Merkmale im Gewebe vorhanden sind. Das Medikament des Pharmaherstellers AstraZeneca bekämpft nur Tumore von Patienten, die einen überaktiven Schalter in den Krebszellen aufweisen. Iressa blockiert diesen Schalter, der Krebs kann nicht weiter wachsen – die Therapie wirkt also auch hier ganz gezielt, und trotzdem bleibt offen, ob das Medikament sich nicht auch für bestimmte Varianten andere Krebsarten eignet.

Während die targeted therapy das Pferd der individuellen Therapie von hinten aufzäumt, in dem sie spezifische Wirkstoffe für bestimmte Ziele sucht, fahndet die Pharmakogenetik augenblicklich vor allem nach erblichen Faktoren, die die Wirksamkeit bereits existierender Medikamente beeinflussen. Vor allem so genannte Biochips spielen hier eine wichtige Rolle. Sie decken genetische Muster auf, und sollen individuelle Nebenwirkungen von Medikamenten vorhersagen oder optimale Dosierungen für einzelne Patienten bestimmen. Für den Einsatz dieser Technik genügt ein wenig Blut: Zunächst muss die Erbgutsubstanz DNA aus den Zellkernen weißer Blutkörperchen isoliert werden. Dann wird sie mit einem leuchtenden Farbstoff markiert und auf kleine Glasplättchen aufgetragen, die mit ergänzenden DNA-Abschnitten ausgestattet sind. Finden sich zwei Gegenstücke, leuchten an der entsprechenden Position mithilfe von Lasertechnik kleine Punkte auf.

Auf diese Weise lassen sich zum Beispiel genetische Varianten von Leberenzymen nachweisen, die für den Abbau von Medikamenten verantwortlich sind. Cytochrom P-450-Enzyme – kurz CYP – wandeln die Wirkstoffe in wasserlösliche Substanzen um, die dann über die Nieren ausgeschieden werden. Die Firma Roche Diagnostics hat bereits einen Genchip auf den Markt gebracht, der erbliche Tippfehler im Gen des Enzyms CYP2D6 aufspürt. Auf diese Weise lässt sich indirekt die Geschwindigkeit abschätzen, mit der ein Patient rund 40 unterschiedliche Medikamente abbaut - von Antidepressiva bis hin zu blutdrucksenkenden Mitteln.

„Einen solchen ‚Tippfehler’ der DNA weisen etwa sechs Prozent aller Patienten auf“, sagt der Pharmakologe Jürgen Borlak vom Fraunhofer-Institut. Die Herzkranken unter ihnen dürften von einem bestimmten Medikament nur ein Fünftel der üblichen Dosis bekommen, da sie den Wirkstoff extrem langsam abbauen und sehr anfällig für Nebenwirkungen sind. Wäre es da nicht sinnvoll, solche Tests für alle Patienten durchzuführen? „Die einfache Analyse kostet pauschal ungefähr 400 Euro, doch das wird leider nicht von den Krankenkassen übernommen“, moniert Borlak. Das sei sehr kurzsichtig, denn ein falsches Medikament oder eine Überdosierung könne schnell mehrere Tausend Euro an Folgekosten verursachen. Schätzungen zufolge sterben in Deutschland jährlich etwa 60.000 Menschen im Zusammenhang mit unerwünschten Arzneimittelreaktionen.

Am Institut für Experimentelle Hämatologie in Bonn ist man den genetischen Ursachen auf der Spur, die für eine weitere dieser Überreaktionen verantwortlich ist. Sie haben das Gen identifiziert, das die Wirkung des Blutverdünners Marcumar reguliert. Bisher blieb völlig unberechenbar, wie ein Mensch auf das Medikament reagiert. Einige Patienten fangen zu Beginn der Einnahme sogar heftig an zu bluten. Wie die Bonner nun herausfanden,wirkt Marcumar bei diesen Menschen besonders intensiv, weil sie eine bestimmte Variante des Stoffwechselgens VKORC1 besitzen. Schon können die Forscher durch eine molekularbiologische Untersuchung bestimmen, welche Patienten die besagte Genvariante besitzen und eine niedrigere Dosierung des Blutverdünners benötigen.

Auch in der Krebstherapie soll die Pharmakogenomik künftig Anhaltspunkte für eine optimierte Therapie liefern. Am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg kann man zum Beispiel feststellen, welche Patientinnen mit Brustkrebs vor der Operation vermutlich auf eine Chemotherapie ansprechen. „Aufgrund besonderer Muster von Genaktivität im Tumorgewebe liegt die Genauigkeit unserer Vorhersage bei 90 Prozent“, sagt Lichter. Mithilfe dieser genetischen Analyse könnten Ärzte künftig eine Überbehandlung vieler Patientinnen vermeiden, und damit auch die schweren Nebenwirkungen, die in diesen Fällen unnötig sind.

Je genauer die genetischen Besonderheiten der Patienten bekannt sind, desto kleiner können auch die Versuchsgruppen in der Testphase eines neuen Medikamentes sein. „Wenn spezielle Marker vorhanden sind, schaffen wir es bereits mit 100 bis 200 Patienten, – also etwa zehnmal weniger als beim herkömmlichen Vorgehen – eine zulassungsrelevante Studie durchzuführen“, sagt Thomas Bauknecht, der für den Pharmahersteller Lilly in der onkologischen Forschung tätig ist und mit dem DKFZ bei der Erprobung des neuen Chemotherapieprotokolls zusammenarbeitet. Der finanzielle Mehraufwand für die genetischen Untersuchungen bewege sich wegen des kleineren Patientenkollektivs im Rahmen, und außerdem würden weniger Kranke vergebens behandelt. Schließlich kämen überhaupt nur Patienten in die Studie, deren genetisches Profil passt.

Meine Heilung

Nicht immer scheint aber ein genetisches Profil nötig zu sein, um etwa die Reaktion auf einen Wirkstoff abzuschätzen oder Teilnehmer für eine Studie auszusuchen: Manche Medikamente funktionieren offenbar auch in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit der Patienten. Amerikanische Kardiologen stellten zum Beispiel fest, dass die Kombination aus den Wirkstoffen Isosorbid und Hydralazin die Sterblichkeit von Afro-Amerikanern mit Herzmuskelschwäche um 43 Prozent reduziert. Dieselbe Kombination brachte europäisch-stämmigen Patienten aber erstaunlicherweise keine nennenswerte Besserung. Im vergangenen Jahr wurde BiDil, die erste Ethnopille, von der FDA zugelassen.

Immer häufiger entdecken Forscher solche Zusammenhänge, und vordergründig kann diese Entwicklung nur von Nutzen für die Patienten sein. Völlig unproblematisch ist sie jedoch nicht: Denn je kleiner die Gruppe der Nutznießer ist, die von einer individualisierten Therapie profitieren, desto geringer dürfte das Interesse der Pharmaindustrie an einer entsprechenden Entwicklung ausfallen. Wer also kein genetischer Standard-Patient ist, hat künftig vielleicht schlechtere Chancen auf Heilung. In diesem Zusammenhang warnte die Enquete-Kommission des Deutschen Bundestages bereits 2002 vor einer „Zwei-Klassen-Medizin“. Den öffentlich geförderten, unabhängigen Forschungseinrichtungen kommt deshalb auch in Zukunft eine wichtige Aufgabe zu.

Die ZEIT Wissen Zukunftswerkstatt. Ein Spezial »